172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

39

172234

40

6. táblázat folytatása

Módszer

Rq

P

Módszer

(s)d

oldószer

k max nm oldószer

ß-laktäm

umax CITl - 1

T-értékek (DMSO-d,) 100 MHz

(*)d

(nujol)

X

y

R

46.

—CHr

(XXVI)

A-38

DMSO

277,5

23 600

1775

0,21

4,19

5,30

47.

= C(CH

3)2 H

B

+ 113 lúg

279,5

13 400

1777

0,41

4,09

8,5

48.-ciklobutilén(XXII)

A-97,3

CHClj

279

21 900

1782

0,32

4,11

7,6,

8,1

lúg = vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat

49. példa 20

a) (6R,7R)-3-Benzoiloximetil-7-[2-(2-terc-butoxikar-bonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 25

313 mg foszforpentaklorid 4 ml vízmentes diklórmetánnal készített, — 10 °C-os szuszpenziójához 0,7 ml N,N-dimetil-acetamidot, majd részletekben 446 mg 2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(f ur-2-il)- 30 -ecetsavat (szín-izomer) adunk. A kapott oldatot 30 percig — 10 °C-on keverjük, majd körülbelül 1 g jeget adunk hozzá, és 15 percig 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, és 502 mg (6R,7R)-7-amino-3-benzoiloximetil-cef-3-em-4-karbon- 35 sav, 2 ml N,N-dimetil-acetamid, 2 ml acetonitril és 1,09 ml trietilamin 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékletű elegyébe csepegtetjük. Az oldatot 2 órán át 0—5 °C-on keverjük, majd 0,3 ml metanolt adunk hozzá, és további 15 percig keverjük. Az oldatot 20 ml diklórmetánnal 40 hígítjuk, egymás után 2 n vizes sósavoldattal, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,02 g gumiszerű maradékot 6 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatot keverés közben 200 ml petroléterbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) csepeg- 45 tétjük. 769 mg (83%) krémszínű, porszerű (6R,7R)-3- -benzoiloximetil-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. («)D = +26° (c = l,05, acetonban); Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 233,5 nm (e = 50

= 19 200) és 274 nm (e = 18 600); v max (nujol):

1790 cm^1 (ß-laktäm); t (DMSO-d6): 0,29 (d, J = 8 Hz, N//), 4,03 (dd, J = 8 és 5 Hz, 7-/7), 8,50 [s, —C(CH3)2] és 8,58 [s, —C(CH3)2].

55

b) (6R,7R)-3-Benzoiloximetil-7-[2-(2-karboxiprop-2- -il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer)

65

620 mg (6R,7R)-3-benzoiloximetil-7-[2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2-(f ur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 0,6 ml anizollal és 3 ml trifluorecetsawal készített oldatát 25 percig 20 °C- on keverjük. Az oldatot etilacetát és vizes nátriumhidro- 65

génkarbonát-oldat között megoszlatjuk, majd az oldatot szilárd nátriumhidrogénkarbonáttal pH = 8 értékre lúgosítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, etilacetáttal mossuk, majd etilacetáttal fedjük, és tömény sósavoldattal pH = = 1,5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Habszerű, olajos maradékot kapunk. A kapott 584 mg maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot keverés közben petroléterbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) csepegtetjük. 384 mg (67%) törtfehér, szilárd (6R,7R)-3-benzoiloximetil-7-[2-(2-karboxiprop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; (<x)d=+30,4° (c = 1,0, acetonban); Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 234 nm (£ = 19 700) és 273 nm (e= = 18 450); vmax (nujol): 1784 cm 1 (fi-laktám); t (DMSO-d6): 0,30 (d, J = 8 Hz, NH), 4,07 (dd, J = 8 és 5 Hz, 7-/7) és 8,50 [s, —C(C/73)2].

50. példa

(6R,7R)-7-[2-Karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsó (szín-izomer)

3,26 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(f ur-2-il)-acetamido]-cef -3-em-4-karbonsav (színizomer), 5,25 g kálium-tiocianát, 0,72 ml piridin és 2 ml víz elegyét 40 percig 80 °C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 5 ml vízzel hígítjuk, és 500 g XAD-2 gyantával töltött oszlopra öntjük. A gyantaoszlopot vízzel, majd 1: 3 arányú vizes etanollal eluáljuk, és az eluátumot automatikus gyűjtőberendezés felhasználásával frakciókba gyűjtjük. Azokat a frakciókat, amelyekben a kívánt termék jellegzetes ultraibolya abszorpciós sávja kimutatható, egyesítjük, és vákuumban, 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. A 600 mg nyers terméket 1: 9 arányú vizes acetonból kristályosítjuk. 295 mg (6R,7R)-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2- -il)-acetamido]-3 -piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav-káliumsót (szín-izomer) kapunk; Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 261 nm (e = 19 000), Xinfl = 275 nm (s = 18 400).

20