172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
37 172234 38 — 5 °C-on, 20 perc alatt 2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetilklorid (szín-izomer) metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. (Az oldat előállítását később ismertetjük.) A kapott elegyet 40 percig 0 C°-on keverjük, majd 1 óra alatt, keverés közben 22 °C-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 15 ml metanolt adunk, és további 15 percig keverjük. Az oldatot 2 n vizes sósavoldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, csontszénnei derítjük, majd bepároljuk. A habszerű maradékot éterben oldjuk, és az oldatot petroléterbe csepegtetjük. 8,3 g (83%) színtelen, porszerű (6R,7R)-7-[2-(l-terc-butoxikarbonil-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-iI)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilésztert (szín-izomer) kapunk ; (a)D=+43° (c=0,1, kloroformban), Xmax (etanol): 277 nm (e = 17 300). b) 6 g, az a) lépés szerint előállított diészter 30 ml anizollal készített, 0 °C-os elegyéhez 24 ml trifluorecetsavat adunk, és az oldatot 30 percig keverjük. Ezután az elegyet 2 óra alatt, keverés közben 22 °C-ra hagyjuk melegedni, majd vákuumban körülbelül 20 ml végtérfogatra bepároljuk. Az olajos maradékot etilacetát és telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, majd a lúgos vizes fázisokat egyesítjük, és etilacetáttal és éterrel mossuk. A vizes fázist etilacetáttal fedjük, és tömény, vizes sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldattal • mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habszerű maradékot 0,1 mól nátriumacetátot, 0,1 mól ecetsavat és 0,2 mól nátriumkloridot tartalmazó, 75 ml puíferoldatban, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében oldjuk. Az oldatot 50 ml Amberlite XAD-8 ioncserélő gyantával kezeljük, majd 2 n vizes sósavoldattal pH =4,8 értékre savanyítjuk. A kapott szuszpenzióhoz keverés közben 20 g semleges alumíniumoxidot (Woelm) adunk, miközben az elegy pH-ját 4,8 értéken tartjuk. A szuszpenziót 20 percig keverjük, majd 25 g semleges alumíniumoxiddal (Woelm) töltött oszlopra öntjük. A terméket 300 ml fenti összetételű pufferoldattal és 500 ml 2%-os vizes nátriumacetát-oldattal leoldjuk. Az eluátumokat egyesítjük, fagyasztva szárítjuk, majd a kapott terméket csekély mennyiségű vízben oldjuk. Az oldatot tömény sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk, a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk, majd a szerves extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott habszerű maradékot etilacetáttal, benzinnel és éterrel eldörzsöljük. 3,5 g (88%) színtelen, szilárd (6R, 7R)-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; (a)D = +162° (c=0,01, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban); Xmax (foszfátpuffer, pH = 6): 282 nm (e = 14 000); vmax (nujol): 1775 (p-laktám), 1710 (COOH), 1680 és 1528 (CONH) cm"1 ; T (DMSO-d6): 0,37 (d, J = 8 Hz, CONH), 2,10, 3,24 és 5 3,31 (m, furil-protonok), 4,05 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 4,80 (d, J = 5 Hz, 6-H), 7,90 és 8,25 (két széles m, ciklopentil-protonok). A termék az NMR-spektrum szerint 0,5 mól etilacetátot és 0,5 mól vizet is tartalmaz. Az a) lépésben felhasznált acilezőszert a következő- 10 képpen állítjuk elő : 3,75 g foszforpentaklorid 120 ml vízmentes metilénkloriddal és 6,53 g dimetilacetamiddal készített, —10 °C-os szuszpenziójába keverés közben, kis részletekben 5,82 g 2-(l-terc-butoxikarboniI-ciklopent-l-il-oxiimino)- 15 -2-(fur-2-il)-ecetsavat adunk, ügyelve arra, hogy az elegy hőmérséklete ne emelkedjék — 5 °C-nál magasabb értékre. Az elegyet 15 percig keverjük, majd az oldathoz 40 g jeget adunk, és további 20 percig keverjük. Az így kapott elegy szerves fázisa tartalmazza az acilezéshez 20 felhasznált savkloridot. 44—48. példa 25 Általános eljárás (6R,7R)-3-[adott esetben szubsztituált)-7-[2-(karboxi-Rq-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavak (szín-izomerek) előállítására (6R,7R)-3-(adott esetben szubsztituált)-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak és savkloridok (szín-izo- 30 merek) reakciójával A megfelelő 2-(terc-butoxikarbonil-Rq-oxiimino)-2- -(fur-2-il)-ecetsavakat (szín-izomerek) a 2—24. példában ismertetett módszerrel savkloridokká alakítjuk. 1 mól- 35 ekvivalens (6R,7R)-3-(adott esetben szubsztituált)-7- -amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter és 5—-20 mólekvivalens propilénoxid vízmentes metilénkloriddal készített oldatába — 5 °C és + 5 °C közötti hőmérsékleten, 10—30 perc alatt 1—1,3 mólekvivalens fenti 40 savklorid metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet körülbelül 1—3 órán át 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük, majd egymás után 2 n vizes sósavoldattal, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és/vagy vizes nátriumklo- 45 rid-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot oldószeres eldörzsöléssel, kicsapással, kromatografálással vagy kristályosítással tisztítjuk. Az így kapott (6R,7R)-3-(adott esetben szubsztituált)-7-[2-(terc-butoxikarbonil-Rq-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acet- 50 amido]-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztereket (szín-izomerek) a 29—42. példák „A” és „B” módszerénél leírt eljárással alakítjuk szabad savakká. A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 6. táblázat (XXI) általános képletű vegyületek Példa szám Rq p Mód(*)d oldószer Xmax nm puffer, e p-laktám «max cm-1 T-értékek (DMSO-d)t 100 NHz pH=6 (nujol) X y Rq 44. —ch2-= CH— —CHCOOEt (transz) B 294,5 26 300 1780 0,12 4,04 5,30 45. —CHj= CH—CHCN B — 291,5 21800 1785 0,08 4,01 5,29 19
