172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 172234 4-csoport, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoport, valamely kénatomot tartalmazó nukleofil vegyület maradéka, előnyösen tiokarbamid, ditiokarbamát, tioamid, tioszulfát, tiosav- vagy ditiosav-vegyület kéntartalmú maradéka, —S(0)nR13 általános képletü csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R13 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, 6—12 szénatomos monovagy biciklusos karbociklusos aril-csoport vagy heterociklusos csoport, —SR14 általános képletü csoport, ahol R14 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, rövidszénláncú cikloalkil-csoport, fenil-csoport vagy legalább egy 5- vagy 6-tagú gyűrűt tartalmazó egy vagy több oxigén-, nitrogén- és/vagy kén-heteroatomot hordozó heterociklusos csoport, valamely oxigéntartalmú nukleofil vegyület maradéka, előnyösen —OR15 általános képletü csoport, ahol R15 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkenil-csoport, rövidszénláncú alkinil-csoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, kis szénatomszámú cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, aril-csoport, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, heterociklusos csoport, heterociklusos-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy a felsorolt csoportok egy vagy több rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkiltio-, halogén-, rövidszénláncú alkil-, nitro-, hidroxil-, aciloxi-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, rövidszénláncú alkilkarbonil-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, rövidszénláncú alkoxiszulfonil-, amino-, rövidszénláncú alkilamino- vagy acilamino-szubsztituenst hordozó származéka, —O—CO—R16 általános képletü csoport, ahol R16 jelentése 1—7 szénatomos alkil-csoport, amely az alkil-láncban oxigénatomot, kénatomot vagy imino-csoportot tartalmazhat, vagy ciano-, karboxil-, rövidszénláncú alkoxikarbonil-, hidroxil-, karboxikarbonil-, halogén- vagy amino-szubsztituenst hordozhat, 2—7 szénatomos alkenil-csoport, amely a szénláncban oxigénatomot, kénatomot vagy imino-csoportot tartalmazhat, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, kis szénatomszámú cikloalkil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, adott esetben hidroxil-, halogén-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkiltio-szubsztituenst hordozó karbociklusos vagy heterociklusos aril-csoport, vagy karbociklusos vagy heterociklusos aril-1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy —O—CO—AR17 általános képletü csoport, ahol R17 jelentése hidrogénatom vagy az R16 csoport, és A jelentése oxigénatom, kénatom vagy imino-csoport, oly módon, hogy a) valamely (II) általános képletü vegyületet — ahol R19 jelentése hidrogénatom vagy karboxilvédő-csoport, előnyösen terc-butil-csoport, B jelentése kénatom vagy = S — O csoport, P jelentése a fenti, és a 2-es, 3-as és 4-es helyzetet összekötő szaggatott vonal azt jelenti, hogy a vegyület cef-2-em vagy cef-3-em-származék — vagy e vegyület savaddíciós sóját vagy nitrogénatomon szililezett származékát valamely új (III) általános képletü savval vagy abból származtatható acilezőszerrel — ahol R, Ra, Rb, m és n jelentése a fenti és R20 karboxilvédő-csoportot, előnyösen terc-butil-csoportot jelent — reagáltatunk vagy b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására — ahol R, Ra, Rb, m és n jelentése a fenti és P jelentése a —CH2Y általános képletü csoport, ahol Y jelentése a fenti —, valamely (IV) általános képletü vegyületet — ahol R, Ra, Rb, m és n jelentése a fenti, B és R19 jelentése az a) változatnál megadott és Y' jelentése valamely nukleofil vegyületből származtatható, lecserélhető csoport, előnyösen acetoxi-, diklóracetoxi-csoport vagy halogénatom, és a 2-es, 3-as és 4-es helyzetet összekötő szaggatott vonal azt jelenti, hogy a vegyület cef-2-em vagy cef-3-em-származék — valamely, az Y' csoportot Y csoportra cserélő nukleofil vegyülettel, előnyösen tercier aminnal, előnyösen piridínnel, piridazinnal vagy tiollai, alkohollal, vízzel vagy cianiddal reagáltatunk — ahol Y' és Y jelentése a fenti —, majd kívánt és/vagy szükséges esetben az a) és b) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott termékben az alábbi reakciókkal kívánt sorrendben hajtjuk végre: (i) a A3-izomer előállítására a A2-izomert előnyösen bázissal kezeljük, és/vagy (ii) a B helyén kénatomot tartalmazó vegyületek előállítására a B helyén = S O csoportot tartalmazó vegyületeket redukáljuk, és/vagy (ifi) a 3-aminometil-vegyületek előállítására a 3-azidometil-vegyületeket redukáljuk, és/vagy (iv) a-acilamidometil-vegyületek előállítására a 3- aminómetil-vegyületeket acilezzük, és/vagy (v) a 3-as helyzethez metilén-csoporton keresztül kapcsolódó poliazol-gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására a 3-azidometil-vegyületeket dipolarofil reagensekkel reagáltatjuk, és/vagy (vi) 3-hidroximetil-vegyületek előállítására a 3-aciloximetil-vegyületeket dezacilezzük, és/vagy (vii) 3-aciloximetil-vegyületek előállítására a 3-hidroximetil-vegyületeket acilezzük, és/vagy (viii) szubsztituált vagy szubsztituálatlan 3-as helyzetű karbamoiloximetil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására a 3-hidroximetil-vegyületeket karbamoilezzük, és/vagy (ix) a karboxil-csoportok védőcsoportjait előnyösen hidrolízissel, besugárzással vagy redukció útján lehasítjuk, és végül a kívánt (1) általános képletü vegyületet — ahol R, Ra, Rb, m, n és P jelentése a fenti — vagy nem-toxikus származékát, szükség esetén az izomerek szétválasztása után, elkülönítjük. A találmány szerinti vegyületek antibiotikus hatásúak. A cefam- és cefem-antibiotikumokat széles körben alkalmazzák a gyógyászatban emberek és állatok bakteriális eredetű fertőzéseinek kezelésére. E vegyületek például a penicillin-rezisztens baktériumok által okozott fertőzések kezelésére, valamint a penicillin-érzékeny egyének kezelésére alkalmazhatók. Sok esetben szükség van arra, hogy a cefem-antibiotikumok mind Gram-pozitív, mind pedig Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben megfelelő aktivitást fejtsenek ki, és napjainkban széleskörű kutatómunka folyik nagy antibakteriális hatásspektrummal rendelkező cefem-antibiotikumok előállítására. E kutatások elsősorban a Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben nagymértékben aktív, széles hatásspektrummal rendelkező cefem-antibiotikumok előállítására irányulnak. A jelenleg ismert, kereskedelmi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
