172221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tenilpropilamin-származékok előállítására
13 172221 14 Sajtolt tabletta 933 CB (hidrokloridja alakjában) 100 mg Laktóz 200 mg Kálium-polimetakrilát 30 mg Magnézium-sztearát 10 mg Injektálható ampulla 933 CB (hidrokloridja alakjában) 100 mg Desztillált víz (gyógyszerkönyvi minőség) 5 ml Kapszula 933 CB (hidrokloridja alakjában) 10 mg Talkum (gyógyszerkönyvi minőség) 105 mg Kúp 933 CB (hidrokloridja alakjában) 15 mg Telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek keveréke (gyógyszerkönyvi minőség) 3 g A 933 CB vegyidet klinikai kiértékelését 30 súlyosan depressziós, kórházban levő betegen végeztük, akik öngyilkosságra hajlamosak voltak vagy bizonyos esetekben már kísérletet tettek öngyilkosságra. A 30 beteg közül 5 13 idegi depresszióban, 10 reakcionális depresszióban, 7 pszichotikus depresszióban és 3 súlyos melankóliában szenvedett. A depressziós állapotban egyértelmű kedvező változás 21 betegnél következett be. Számos esetben kedvező hatás volt tapasztalható olyan betegek esetében 10 is, akiket előzetesen triciklusos antidepresszív hatóanyagokkal kezeltek bármiféle siker nélkül. A hatás gyors volt, javulás volt észlelhető 13 beteg esetében egy héten belül. Az egyes betegeknek beadott napi dózis nagysága 20 mg és 200 mg között változott, a legkedve- 15 zőbb eredményeket napi 40—60 mg-os dózissal kaptuk. Az 1 —11. példákban ismertetett módszerekkel még az alábbi I általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: Kísérlett kód. szám Rí R. A —NR,R, Olvadáspont °C-ban (kristályosításhoz használt oldószer) 31277 ciklohexil Cl —CH =CH— l-piperidinil klórhidrát 210—211 (acetonitril) 31278 ciklohexil Cl —CH =CH— 1-azaciklohexil klórhidrát 216 (acetonitril) 31295 ciklohexil Cl —CH =CH— 4-metil-1-piperazinil 250 (dioxán és víz elegye) 31318 ciklohexil Cl —CH CH-4-(4-metoxi-fenil)-1 -piperazinil 72—73 (hexán) 31321 ciklohexil Cl —CH = CH— 4-fenil-l-piperazinil 56—57 (hexán) 31329 ciklohexil Cl —CH =CH— 4-fenil-1,2,5,6-tetrahidropropiridin-l-il hidroklorid 208—210 (diklóretán) 31375 ciklohexil Cl —CH2—CH2— 1 -piperidinil hidroklorid 192 (aceton és izopropiléter elegye) 31476 ciklohexil Cl —ch2—ch2— 1-azaciklohexil hidroklorid 196—197 (acetonitril) 31377 ciklohexil Cl —ch2—ch2— 4-fenil-l -piperazinil hidroklorid 217 (acetonitril) 31592 ciklohexil Cl —CH =CH— 4-(4-klór-3,4,5,6-tetrahidropiridazin-1 -il)-1 -piperazinil maleát 192 (aceton) Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az 1 általános képletű fenilpropilamin-származékok — ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom ; 45 R1 fenil- vagy ciklohexilcsoportot jelent, és ha R2 halogénatomot jelent, akkor R1 jelentése ciklohexilcsoport, A jelentése —CH2CH2— vagy —CH =CH—csoport, 50 R3 és R4 hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, előnyösen 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, és jelentésük eltérő vagy azonos lehet, azzal a megkötéssel, hogy egyidejűleg R3 vagy R4 jelentése hidrogén- 55 atomtól eltérő, vagy az NR3R4 csoport adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- (amely adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített 60 lehet) vagy halogéntetrahidropiridazinilcsoporttal helyettesített, 5-, 6- vagy 7-tagú, egy vagy két ; nitrogénatomot és adott esetben további heteroatomként oxigénatomot tartalmazó telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot jelent—, 65 valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) valamely II általános képletű acetofenon-származékot — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — formaldehiddel és egy HNR3R4 általános képletű aminnal — ahol R3 és R4 jelentése a fenti — kondenzálunk, majd (ii) egy kapott III általános képletű amino-keton-származékot — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — redukálunk, ezután (iii) egy kapott IV általános képletű 3-amino-l-fenil-l-propanol-származékot — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy, A csoportként —CH CH—csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté —ahol R1, R2. R3 és R4 jelentése a fenti — dehidratálunk, majd (iv) kívánt esetben egy, A csoportként —CH — CH— csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — egy, A csoportként—CH2CH2—csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületté — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — hidrogénezünk, és (v) kívánt esetben egy, A csoportként —CH CH— vagy —CH2CH2—csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületet megfelelő savval végzett kezelés útján 7
