172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
19 172217 20 A terméket az 5b példa s/erinti módon alakítjuk nátriumsóvá. Ho/am 21%,. Vékonyrétegkromatográiiás Rf értéke szilikagélen 7:7:1 arányú kloroform-aceton-ecetsas eleggycl futtatva. 10. példa a I 6ß-[D,L-2-(izobutoxikarbonil)-2-fenilacetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter A 2a példa szerinti módon járunk el, kiindulási vegyületként izobutil-hidrogén-fenilmalonátot hssználunk. A termék hozama tisztítás után 35,9%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,22 szilikagélen etilacetát és 60—80 C forráspontú petroléter 1 : 3 arányú elegyével futtatva. vmax (CHCIj): 3300, 1780, 1740, 1720 cm '. NMR (CDCI3), 8= 0,90 [6H, d, (J = 7Hz), —CH(CH3)2], 1,32 (6H, s, geminális metilcsoportok), 2,0 (1H, m, —CH2CH(CH3)2], 3,45 (3H, 2xs, —OCH3), 4,09 [2H, d, (J = 7Hz), —C02CH2CH <], 4,55 (1H, s, C3 proton), 4,82 (1H, s, PhCH <), 5,30 (2H, s, ~C02C//2Ph), 5,73 (1H, s, C5 proton), 7,5 (10H, m, 2 x Ph-), 8,27—8,42 ( 1H, 2 x s, —CONH—). b) 6fi-[D,L-2-izobutoxikarbonil-2-femlacetamido)-6a-metoxi-penam-3-karbonsav Az előbbi bekezdés szerint előállított benzilésztert a 4b példa szerinti módon hidrogénezzük. A cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR (CDC13), 8 = 0,6—2,3 (13H, m, —CH(CH3)2 és geminális metilcsoportok), 3,52 (3H, s, —OCH3), 4,07 [2H, d, (J=7Hz), — C02C7/2CH—), 4,46 (1H, m, C3 proton), 4,80 (1H, s, PhCH c) 5,62 (1H, s, C5 proton), 7,51 (5H, s, Ph—), 8,2—8,7 (1H, m, —CONH—). A kapott savat az 5b példa szerinti módon nátriumsóvá alakítjuk. Hozam 54,1%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,60 szilikagélen 7:7:1 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva, vmax (nujol mull): 3300, 1760, 1690 és 1605 cm-1. 11. példa aj 6a-metiltio-6ft-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,57 g (3,0 mmól) 6ß-amino-6a-metiltio-penam-3- -karbonsav-benzilészter p-toluol-szulfonátot 100 ml etilacetáttal és 75 ml 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal rázunk 0 C és 5 °C közötti hőmérsékleten, míg az egész anyag oldatba megy. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk, Az extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott 6ß-amino-6a-metiltio-penam-3-karbonsav-benzilésztert 0,67 ml piridint tartalmazó 60 ml diklórmetánban feloldjuk, az oldatot jeges fürdővel lehűtjük és 1,28 g (5,0 mmól) fenil-hidrogén-fenilmaionátból a 7a példa szerinti módon készített és 20 ml diklórmetánban oldott 2-fenoxikarbonil-2- -fenilacetil-kloridot adunk hozzá. Az oldatot 2 órán át keverjük, azután bepároljuk. Az olajszerű maradékot etilacetátban oldjuk, vízzel, 10%-os citromsavval, újból vízzel, n nátriumhidrogénkarbonát oldattal, végül telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografáljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga hab alakjában. Hozam 1,32 g (74,5%). A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,16 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1 : 3 arányú elegyével futtatva. vmilx(nujol mull), 3300, 1780, 1740 és 1690 cm NMR (CDC13), 8 7,90 (1H, s, — NHCO—), 7,0—7,8 (15H, m, 3 x pH-), 5,67, 5,63 (1H, 2xs, C5 proton), 5,23 (2H, s, —C02CH2Ph), 4,95 (1H, s, PhCH <), 4,50, 4,47 (1H, 2 x s, C3 proton), 2,25 2,22 (3H, 2\s, —SCH3), 1,35, 130 (6H, 2 x s, geminális metilcsoportok). b) 6a-metoxi-6ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-metilészter 0,523 g (0,91 mmól) 6a-metiltio-6ß-(D ,L-2-fenoxikarbonil-2-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-benzilésztert és 0,29 g higanyacetátot 4 ml metanolban keverünk nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten másfél órán át. Ezután a metanolt vákuumban kidesztilláljuk, a maradékot éterrel kirázzuk, celiten szűrjük, a szűrletet bepároljuk. Sárga színű habot kapunk. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Tisztítás után 0,270g (52,7%) terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,14 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1:3 arányú elegyével futtatva. NMR (CDC13), 8 8,12, 8,02 (1H, 2xs, —NHCO—), 7,9—7,0 (12H, m, 3xPh-), 5,70 (1H, s, Cs proton), 5,25 (2H, s, —C02C//2Ph), 5,00 (1H, s PhCH <), 4,49 (1H, s, C3 proton), 3,50, 3,47 (3H, 2xs, —OCH3), 1,33 (6H, s, geminális metilcsoportok). c) 6a-metoxi-6fi-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-tien-2'-il-acetamido)-penam-3-karbonsav-benzilészter Fenil-hidrogén-tien-2-il-malonátot 3 csepp dimetilformamidot tartalmazó 75 ml diklórmetánban oldunk. Az oldathoz 0,6 ml oxalilkloridot adunk, és egy órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk, amikoris a savkloridot kapjuk. A savkloriddal 6ft-amino-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benziIésztert acilezünk az 5a példa szerinti módon. A tisztított tennék hozama 44%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,26 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1: 2 arányú elegyével futtatva. NMR (CDC13), 8= 1,29 (6H, s, geminális metilcsoportok), 3,49 (3H, d, —OCH3), 4,50 (1H, s, 3-H), 3,25 (2H, s, Ph—CH20—), 5,34 (1H, s, > C//CONH-), 5,70 (1H, s, 5—H), 7,50 (13H, m, fenil és tienil aromás protonok), 8,11 (1H, d, —CONH—), vmax (nujol mull); 3300, 1775, 1650, 1700, 1200, 770 cm1. b) 6a-metoxi-6ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-tien-2'-il-acetamido)-penam-3-karbonsav 6a-metoxi-6ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-2-tien-2'-il-acetamido)-penam-3-karbonsav-benzilésztert hidrogénezünk a 4b példa szerinti módon. A szabad savat kapjuk 67% hozammal. NMR (CDC13), 8= 1,40 (6H, d, geminális metilcsoportok, 3,42 (3H, s, —OCH3), 4,40 (1H, s, 3—H 5,15 (1H, s, => CHCONH—), 5,57 (1H, s, 5—H). 7.24 (9H, m, tienil és fenil aromás protonok —C02H), 7,67 (1H, d, —CONH—). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6$, 10
