172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
21 172217 22 A savat a lb példa szerinti módon nátriumsóvá alakítjuk. Hozam 77,9%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,60 szilikagélen 50 : 50 : 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. 13. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(ftalid-3-il-oxikarbonil)-tien-3'-iI-acetamido]-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,59 g ftalid-3-il-hidrogén-tien-3-il-malonátot 35 mj vízmentes diklórmetánban 2,1 ml oxalilkloriddal és 1 csepp dimetilformamiddal keverünk szobahőmérsékleten másfél órán át. Ekkor az oldatot vákuumban bepároljuk, és a kapott termékkel 6ß-amino-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilésztert acilezünk a 2a példa szerinti módon. A kapott termék hozama kromatográfiás tisztítás után 22%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,12 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1: 2 arányú elegyével futtatva. vma* (CH2C12): 1782, 1750, 1708, 1218, 1133 cm“1. NMR (CDCI3), 8= 1,37 (6H, geminális metilcsoportok), 3,44 (3H, m, —OCHs), 4,28 (1H, s, C-3 proton), 5,00 [1H, s, (4) képletű csoport], 5,30 (2H, s, —OC//2Ph), 5,67 (1H, s, C-5 proton, 7,0—8,2 (14H, m, —CONH—, (4a) képletű csoport, (6) képletű csoport, —OCH2/Vi). b) Az előző bekezdés szerinti terméket a 4b példában leírt módon hidrogénezzük. 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(ftalid-3'-il-oxikarbonil)-2-tien-3'-il-acetamido]-penam-3-karbonsavat kapunk. 14. példa a) 6ß-[D,L-2-(2-szek-butilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter A 2a példa szerinti módon, a megfelelő kiindulási anyagokból kromatográfiás tisztítás után 29,4% hozammal állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. NMR (CDCI3), 8= 1,1 (14H, m, geminális metilcsoportok, —CHC//2CH3), 2,65 (1H, m, -CHCH2—), ,4,55 I I ch3 ch3 (1H, s, C3 proton), 5,15 (1H, s, > C//CONH—), 5,29 (2H, s, —CH2Ph), 5,73 (1H, s, C5 proton), 6,9—8,2 (13H, m, aromás és tienil protonok, —CONH—). b) 6ß-[D,L-2-(2-szek-butilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav 6ß-[D,L-2-(2-szek-butilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilésztert a 4b példa szerinti módon hidrogénezünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk 46% hozammal. E vegyületet nátrium-2- -etil-hexanoáttal nátriumsóvá alakítjuk. Hozam 19%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,65 szilikagélen 50 : 50 : 7 arányú kloroförm-aceton-ecetsav eléggyei futtatva. vm„(KBr): 3410, 1965, 1755, 1600, 1175 és 758 cm“'*. 6ß-[D,L-2-(2-etilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-6oc-metoxi-penam-3-karbonsav-ben/ilészter E vegyületet a 2a példa szerinti eljárással állítjuk elő kromatográfiás tisztítás után 23,5%, hozammal. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,29 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1 : 2 arányú elegyével futtatva. vmax (CHC!,): 2950. 1778, 1741, 1490, 1320, 1165 cm NMR (CDC1,), 8= 1.25 (9H, m, geminális metilcsoportok, —CH2C//3), 2,5 (2H, q, —C//2CH3), 3.51 (3H, s. —OC//3), 4,52 (1H, s, C3 proton), 5,18 (1H. s, > C//CONH—), 5,28 (2H, s. — CH2Ph), 5,75 (1H, s, C-5 proton), 7,4 (12H, m, tienil és aromás protonok), 8,07 (1H, d, —CON//—). Az előző bekezdés szerinti terméket a 4b példa szerinti módon hidrogénezzük. 6ß-[D,L-2-(2-etilfenoxikarbonil)-3'-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsavat kapunk. 15. példa 16. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-izopropilfenoxikarbonii)-tien-3'-il-acetamido]-penam-3-karbonsav-benzilészter E vegyületet a la példa szerinti módon állítjuk elő kromatográfiás tisztítás után 47,2% hozammal. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,41 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1 : 2 arányú elegyével futtatva. vm„ (CHC1,): 2950, 1780, 1740, 1700, 1500, 1140 cm'1. NMR (CHCl,), 8=1,22 (12H, m, geminális metilcsoportok, —CH(C//j)2), 2,95 (1H, m. — C//(CH3)2), 3,5 (3H, s, — OC//,), 4,51 (1H, s, C3 proton), 5,11 (1H, s, > C//CONH—), 5,30 (2H, s, C//2Ph), 5,70 (1H, s, C5 proton), 7,5 (12H, m, tienil és aromás protonok, —CON//—). b) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-izopropilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-penam-3-karbonsav 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-izopropilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamidoJ-penam-3-karbonsav-benzilésztert a 4b példa szerinti módon hidrogénezünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet 4-metil-pentan-2-onban nátrium-2-etil-hexanoáttal nátriumsóvá alakítunk. Hozam 37,2%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,66 szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. vmax(K.Br): 3400, 2960, 1765, 1600, 1200, 847 cm“1. NMR (CDCI3). 8= 1,4 (12H, m, geminális metilcsoportok, —CH(CH3)2), 3,0 (1H, m, —C//(CH3)2), 3,54 (3H, s, —OC//3), 4,5 (1H, s, C3 proton), 5,15 (1H, s. > C//CONH—), 5,71 (1H, s, C5 proton), 7,4 (7H, m, tienil és aromás protonok), 8,00 (1H, s, —CON//—). Biológiai vizsgálatok 1. Antibakteriális hatás vizsgálata A találmány szerinti eljárással előállított néhány vegyület antibakteriális aktivitását a minimális gátlási kon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
