172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
17 172217 18 NMR (CDClj), ft 1,38 (6H, d, geminális metilcsoportok), 2,35 (3H, s, tolil —C//3), 3,49 (3H, s, —OC//3), 4,37 (1H, s, C-3 proton), 5,00 (1H, s, PhC/7<), 5,68 (1H, s, C-5 proton), 6,86—7,84 (9H, m, aromás protonok), 8,16 (1H, d, —NHCO—), 9,00 (1H, s, —C02H). A szabad savat az 5b) példa szerinti módon nátriumsóvá alakítjuk. Hozam 59,4%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,69 szilikagélen 50 : 50: 7 kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. vmav(KBr): 3400, 2962, 1755, 1685, 1605, 1505, 1345, 1195 és 700 cm"1. 7. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-fenoxikarbonil-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav-benzilészter 1,28 g fenil-hidrogén-fenilmalonátot 70 °C hőmérsékleten másfél órán át keverünk visszafolyató hűtő alatt 5 ml tionilklorid jelenlétében. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, 5 ml toluolt adunk hozzá és vákuumban újból bepároljuk. Ezután újabb 5 ml toluolt adunk hozzá és megismételjük a bepárlást. A kapott savkloriddal 6fl-amino-6a-metoxi-penam-3- -karbonsav-benzilésztert acilezünk a 3a) példa szerinti módon. A kapott termék hozama tisztítás után 22,5%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,16 szilikagélen 1: 3 arányú etilacetát-petroléter (60—80 °C forráspontú frakció) eleggyel futtatva. Szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva a termék Rf értéke 0,91. %.ax(cHCl3): 3250, 2920, 1775, 1740, 1690, 1594, 1497, 1460, 1379, 1319, 1190,1169, 1030, 699 cm"1. NMR (CDClj), 8=1,34 (6H, m, geminális metilcsoportok); 3,50 (3H, d, OC//3); 4,51 (1H, d, C3 proton), 4,95 (1H, s, PhC// <), 5,28 (2H, s, —C//2Ph), 5,69 (1H, s, C5 proton, 7,52 (15H, m, 3x pH—). b) 6a-metoxi-6[j-[D,L-2-fenoxikarbonil-fenilacetamido)-penam-3-karbonsav 620 mg 6a-metoxi-6(3-[D,L-2-fenoxikarbonil-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-benzilésztert 20 ml desztillált metanolban oldunk, és az oldathoz nitrogén atmoszférában hozzáadunk 4,5 ml vizet, 0,92 ml frissen készített n nátriumhidrogénkarbonát oldatot és 620 mg 10%os palládium-szén-katalizátort. A reakcióelegyet egy órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, a maradékot 10 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. Újabb 0,7 g katalizátor hozzáadása után a hidrogenolízist addig folytatjuk, míg a benzilészter teljes egészében elbomlik a vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint. A vékonyrétegkromatogramot szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel készítjük. A reakcióelegyet celiten szűrjük, vákuumban eltávolítjuk az etanolt, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk nátriumsó alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,69 szilikagélen 50 : 50 : 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. v^OCBr): 3420 (széles), 2967, 1710, 1680, 1597, 1490, 1190, 690 cm"1. Az NMR spektrum szerint a benzilészter elbomlott. 8. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(3-metilfenoxikarbonil)-2- -fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-benzilészter A 7a példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 3-metilfenil-hidrogén-fenilmalonátot használunk. A kapott termék hozama 76% tisztítás után. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,11 szilikagélen etilacetát és 60—80 C forráspontú petroléter 1: 3 arányú elegyével futtatva. vmax(CCl4), 3310, 1779, 1746, 1700, 1490 cm *; NMR (CC14) 8=1,20 (6H, s, geminális metilcsoportok), 2.35 (3H, s, tolil —CHj), 3,40, 3,44 (3H, 2xs, —OCH3), 4,37 (1H, s, C3 proton), 4,87 (1H, s, PhC// <), 5,20 (2H, s, —C02C//2Ph), 5,58 (1H, s, C5 proton), 6,8—7,7 (14H, m, aromás protonok), 8,0—8,2 (1H, m, —NHCO—). b) 6a-metoxi-6(ï-[D,L-2-(3-metilfenoxikarboml)-2- fenilacetamido]-penam-3-karbonsav 6a-metoxi-6(i-[D,L-2-(3-metilfenoxikarbonil)-2-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-benzilésztert a 4b példa szerinti módon hidrogénezünk. A szabad savat kapjuk. NMR (CC14+(CDj)2SOJ, 8=1,0—1,7 (6H, m, geminális metilcsoportok), 2,43 (3H, s, tolil —CH3), 3,29, 3,57 (3H, 2xs, —OCH3), 4,2—4,4 (1H, m, C3 proton), 5,22 (1H, s, PhCH •=), 5,4—5,6 (1H, m, C5 proton), 6,9—7,8 (9H, m, aromás protonok), 9,8—10,1 (1H, m, —CONH—). A savat az 5b példa szerinti módon nátriumsóvá alakítjuk. Hozam 73,5%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,66 szilikagélen 7:7:1 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. vm„(nujol mull); 3310, 1760, 1685 és 1608 cm 9. példa aj 6ß-[D,L-2-(5-indaniloxikarbonil)-2-fenilacetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter A la példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 5-indanil-hidrogén-fenilmalonátot használunk. A termék hozama 31,4% tisztítás után. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,145 szilikagélen etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter 1: 3 arányú elegyével futtatva. NMR (CDC13), 8=1,2—1,7 (6H, m, geminális metilcsoportok), 1,9—2,6 (2H, m, indanil 2—CH2—). 2,93 (4H, t, [J = 7 Hz], indanil l-és3—CH2-csoport), 3,50, 5,53 (3H, 2xs, —OCH3). 4,50 (1H, m, C3 proton), 4,95 (1H, s, PhCH <), 5,68 (1H, s, C5 proton), 6,8—7,8 (I3H, m, aromás protonok), 7,9—8,1 (1H, m, —CONH—). b) 6ß-[D,L-2-(5-indaniloxikarbonil)-2-fenilacetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav A 9a példa szerinti terméket a 4b példa szerinti módon hidrogénezzük. NMR (CDC13), 8=1,48 (6H, s, geminális metilcsoportok), 1,8—2,4 (2H, m, indanil 2 —CH2—), 2,95 (4H, t, (J=7 Hz), indanil 1- és 3 —CH2-csoport], 3,52 (3H, s, —OCHj), 4.50 (1H. m, C3 proton), 4,98 (1H, s, PhCH «=), 5,65 (1H, s, C proton), 6,8—7,8 (8H, m. aromás protonok). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 fis 9
