172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
15 172217 16 b) 6ß-[D,L-2-(indan-5-il-oxi-karbonil)-tien-3-iI-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav 6ß-[D,L-2-(indan-5-il-oxi-karbonil)-tien-3-il-acetamido]-6«-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilésztert a 2bj példa szerinti módon hidrogénezünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk nátriumsó alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,62 szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. 4. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metil-fenoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-penam-3-karbonsav-benzilészter 6ß-amino-6a-metoxi-penam-3-karbonsavat a 2a) példa szerinti módon acilezünk egy 4-metilfenil-hidrogén-tien-3-il-malonátból előállított savkloriddal. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk. A tiszta termék hozama 67,4%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,11 3:1 arányú petroléter (60—80 °C forráspontú frakció) etilacetát eleggyel szilikagélen futtatva. 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel szilikagélen futtatva a termék R, értéke 0,88. vmax(CCl4): 1778, 1752, 1701, 1501, 1315, 1194, 1162, 1019 és 701 cm-1. NMR (CCy, 8=1,24 (6H, s, 2 geminális metil), 2,34 (3H, s, tolil —CH3), 3,42 (3H, d, —OCH3), 4,39 (1H, s, C-3 proton). 5,02 (1H, s, (4) képletű csoport), 5,21 (2H, s, —OCH2Ph), 5,58 (1H, s, C-5 proton), 7,0—8,1 (13H, m, fenil és tienil aromás protonok, —CONH—). b) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metil-fenoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-penam-3-karbonsav 1,2 g 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metil-fenoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-penam-3-karbonsav-benzilésztert 60 ml desztillált etanolban oldunk, és az oldathoz 6 ml vizet adunk. Az oldathoz 0,40 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és egy órán át hidrogénezzük a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyet celiten szűrjük, a maradékot 5 ml desztillált etanollal mossuk, majd újabb 0,40 g katalizátor hozzáadása után addig folytatjuk a hidrogénezést, amíg a benzilészter teljes egészében elbomlik a vékonyrétegkromatogram tanúsága szerint. A reakció előrehaladását szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel készített vékonyrétegkromatogramon követjük. A reakcióelegyhez 25 ml vizet adunk, és az etanolt vákuumban kidesztilláljuk. Az elegyet nátriumhidrogénkarbonát oldattal enyhén meglúgosítjuk, azután éterrel mossuk és 5 n sósavval megsavanyítjuk. Kétszer 25 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot kétszer 10 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk szabad sav alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,65 szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. NMR (CDCI3) 8=1,40 (6H, m, 2 geminális metil), 2,38 (3H, s, tolil — CH3), 3,52 (3H, s, —OCH3), 4,51 (1H, s, C-3 proton), 5,17 (1H, s, (4) képletű csoport), 5,71 (1H, s, C-5 proton), 7,0—7,75 (5H, m, tolil aromás protonok és tienil 4-proton, 8,18 (3H, m, tienil 2- és 5-protonok —CONH—). Az előbbi terméket vízmentes éterben oldjuk, és egy egyenértéksúlynyi nátrium-2-etilhexanátot adunk hozzá 4-metil-pentan-2-on-nal készített mintegy 2 mólos oldat alakjában, és az elegyhez vízmentes étert adunk. A kivált anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és megszárítjuk. Az előbbi vegyület nátriumsóját kapjuk 16%-os hozammal. vm„(KBr): 3410 (széles), 2962, 1758, 1684, 1602, 1504, 1402, 1335, 1196, 1167, 1130, 848 és 779 cm'1. 5. példa a) 6ß-[D,L-2-(3,4-dimetilfenoxikarbonil)-fenil-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter A 2a példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 1,42 g 3,4-dimetilfenil-hidrogén-fenil-malonátot használunk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk. A tiszta észter hozama 64%. vmax(CHCl3): 2880, 1770, 1730, 1690, 1490 és 1150 cm-1. b) 6ß-[D,L-2-(3,4-dimetilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-6a-penam-3-karbonsav Az előbbi metilésztert a 2b) példa szerinti módon hidrogénezzük. A cím szerinti vegyületet kapjuk nátriumsó alakjában 32,8% hozammal. vmax(KBr): 3410, 2970, 1755, 1675, 1600, 1495, 1240, 1150 és 700 cm-1. NMR (D20) 8= 1,47 (6H, m, geminális metilcsoportok), 1,82 (6H, s, (5) képletű csoport), 3,54, (3H, d, —OCH3), 4,31 (1H, s, C3 proton), 5,75 (1H, s, C5 proton), 6,6—7,7 (8H, m, aromás protonok). A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,66 szilikagélen 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. 6. példa a) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-benzilészter 6ß-amino-6a-metoxi-propionsav-benzil6sztert a 2a) példa szerinti módon acilezünk 4-metilfenil-hidrogén-fenil-malonát savkloridjával. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk szilikagélen. Hozam 70%. A termék vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,18 szilikagélen 60—80 °C forráspontú petroléter és etilacetát 3 : 1 arányú elegyével futtatva. vmax(CHCl3): 2910, 1775, 1738, 1690, 1498, 1367, 1330, 1180 és 1010 cm1. NMR (CDC13) 8=1,32 (6H. s, geminális metilcsoportok), 2,37 (3H, s, tolil —CH3), 3,50 (3H, s, —OC7/3), 4,54 (1H, s, C-3 proton), 4,99 (1H, s. PhCH < ), 5,29 (2H, s, —OCH2Ph), 5,71 (1H, s, C-5 proton), 6,9—8,15 (15H, m, aromás protonok, —CO —CONH—). b) 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav-benzilésztert a 4b) példa szerinti módon hidrogénezünk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
