172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására

13

172217

14

a) 6ß-(D,L-2-(izobutoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido) -6oc-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter

2. példa

1,21 g izobutil-hidrogén-3-tienil-malonátot 20 ml vízmentes és alkoholmentes diklórmetánban, amely két csepp dimetílformamidot tartalmaz, enyhén melegítünk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, és 15 perc alatt hozzáadjuk 0,5 ml tionilklorid 10 ml vízmentes és alkoholmentes diklórmetánnal készített oldatát. A melegítést 45 percig folytatjuk ezután, majd az oldatot lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 5 ml toluolt adunk, és az oldatot újból bepároljuk vákuumban. Ezután ismét 5 ml toluolt adunk a maradékhoz, és megismételjük a bepárlást.

1,57 g 6ß-amino-6a-metiltio-penam-3-karbonsav-benzilészter p-toluolszulfonátot 110 ml jéghideg etilacetáttal és 75 ml 0,5 n nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázunk.

A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist kétszer 75 ml jéghideg vízzel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 27 ml vízmentes desztillált metanolban oldjuk, és az oldathoz 12 ml vízmentes desztillált dimetilformamidot adunk. Az oldatot —10 °C-ra hűtjük le, és 0,57 ml piridint adunk hozzá, majd —20 °C-ra hűtjük és 0,813 g higanykloridot adunk hozzá. Ezután —10 °C- on keverjük 15 percig. Ekkor 110 ml vízmentes étert adunk hozzá, és celiten átszűrjük. 450 ml vízmentes éterrel tovább hígítjuk, azután hatszor 75 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 6(i-amino-6x-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilésztert 0,45 ml piridint tartalmazó 40 ml vízmentes és alkoholmentes diklórmetánban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk az előző bekezdés szerint előállított savklorid 10 ml vízmentes és alkoholmentes diklórmetánnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük két óra hosszat. Ezután 20 ml vizet adunk hozzá, és a diklórmetánt vákuumban kidesztilláljuk. A maradékot 75 ml etilacetáttal és 55 ml vízzel kirázzuk, a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 40 ml 10%-os citromsavoldattal, 40 ml vízzel, 40 ml n nátríumhidrogénkarbonátoldattal és 3-szor 40 ml vízzel mossuk, megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,44 g sárgásbarna gyantás terméket kapunk, amelyet sziiikagélen kromatografálunk. Eluálószerként etilacetátnak és 60—80 °C forráspontú petroléternek az etilacetátra nézve 10%-os, 15%-os végül 20%-os elegyét használjuk. A tiszta észtert hab alakjában kapjuk, súly 910 mg. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,16 szilikagélen, 1: 3 arányú etilacetát-petroléter (60—80 °C forráspontú frakció) eleggyel futtatva. Ha a vékonyrétegkromatogramot szilikagéllel 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva készítjük, a termék Rr értéke 0,91.

vmax(CCl4): 3310, 1780, 1753, 1710, 1498, 1325, 1264, 1199, 1173, 1108, 1018 és 696 cH *. NMR (CC14),

8=0,92

/C H-i

6H, d, (J= 17 Hz, —CH

\

CH,

1,28 (6H, s, 2

geminális metil), 1,94 (1H, m, —CH2CH Me2), 3,42 (3H,

s, 6a-metoxi), 4,01 (2H, d, [J=17 Hz] —OC772CH<^),

4,40 (1H, s, C—3 proton), 4,78 (1H, s, (4) képletű csoport), 5,25 (2H, s, —OCH2Ph), 5,56 (1H, s, C—5 proton), 7,29 és 7,42 (7H, m, —OCH2Ph, tienil 4-proton, —OCNH—), 8,06 (2H, d, tienil 2- és 5-proton).

b) 6p-[D,L-2-(izobutoxikarbonil)-tien-3-il-acetami- 5 do)-6a-metoxi-penam-3-karbonsav

10

15

20

25

30

0,9 g 6ß-[D,L-2-(izobutoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-6a-metoxí-penam-3-karbonsav-benzilésztert 48 ml desztillált etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadunk 11,5 ml vizet és 1,6 ml frissen készített n nátriumhidrogénkarbonát oldatot. Az oldathoz 0,29 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, és egy órán át hidrogénezzük a reakcióelegyet. Ezután a reakcióelegyet celiten szűrjük, a maradékot 10 ml 50%-os vizes etanollal mossuk. Ezután újabb 0,29 g katalizátort adunk a reakcióelegyhez, és a hidrogenolízist a benzilészter teljes bontásáig folytatjuk. A reakciót vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük, ahol futtatószerként 50: 50 : 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav elegyet használunk szilikagélen. A reakcióelegyet celiten szűrjük, az etanolt vákuumban kidesztilláljuk belőle, majd 20 ml éterrel mossuk és fagyasztva szárítjuk. 0,5 g terméket kapunk nátriumsó alakjában. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,68 szilikagélen, 50: 50 : 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel futtatva. vmax(KBr): 1757, 1606, 1505, 1335, 1102, 1012 és 775 cm"1. NMR (D20) 8=0,91,

6H, d, (J= 17 Hz) — CH

<

,CH,

CH,

1,40 (6H, m, 2 geminális metil), 1,92 (1H, m, — CH2C//Me2), 3,45 (3H, d.

—OCH3), 4,07 [2H, d, (J= 17 Hz), — OC//2CH<J, 4,33

(1H, d, C-3 proton), 5,20 (<1H, s, hirtelen csökken, 35 (4) képletű csoport), 5,63 ( 1 H, d, C-5 proton) 7,32 és 7,58 (3H, m, tienil protonok).

40 3. példa

a) 6ß-[D,L-2-(indan-5-il-oxi-karbonil)-tien-3-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilészter 45

Indan-5-il-hidrogén-3-tienil-malonátból származó savkloriddal a 2a) példa szerinti módon acilezünk 6ß-amino-6a-metoxi-penam-3-karbonsav-benzilésztert. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. 50 A végtermék hozama 23%. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,15 szilikagélen 1: 3 arányú etilacetát-petroléter (60—80 C forráspontú frakció) eleggyel futtatva. Ha a vékonyrétegkromatogramot szilikagéllel 50: 50: 7 arányú kloroform-aceton-ecetsav eleggyel készítjük, 55 akkor a termék Rf értéke 0,82.

vmax(CCl4): 3310, 1779, 1750, 1702, 1483, 1216, 1262, 1230, 1202, 1180, 1157, 1139, 1011 és 699 cm1. NMR (CC14), 8=1,23 (6H, s, 2 geminális metil), 2,11 (2H, m, 60 indán 2-metilén), 2,90 [4H, t, (J 8 Hz) indán 1 - és 2-metilén], 3,42 (3H, d, 6-metoxi), 4,40 (1H, s, C-3 proton),

5.06 (1H, d, (4) képletű csoport), 5,18(2H,s, —OC//2Ph), 5,60 (1H, s, C-5 proton), 7,39 (5H, s, —OCH2/Vi), 6,7—

7.6 és 8,14 (7H, m, tienil és indán aromás protonok, 65 —CONH—).

7