172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
9 172217 10 amilalkoholt vagy butanolt, vagy aralkilakoholokat, mint benzilalkoholt vagy 2-fenil-l-etanolt használunk. Ezt a reakciót előnyösen egy savmegkötőszer, mint tercier amin, előnyösen piridin jelenlétében hajtjuk végre, éspedig oly módon, hogy az iminohaiogenidet nem különítjük el az előző lépésben kapott reakcióelegyből. A Vili általános képletű vegyületet ezután egy IV általános képletű sav N-acilező származékával reagáltatjuk. Acilezőszerként a fentiekben részletezett reagenseket használjuk, a reakciót a fentiekben részletezett körülmények között hajtjuk végre. Előnyösnek találtuk, ha a reakciót egy tercier amin, mint piridin vagy N,N-dimetil-anilin jelenlétében hajtjuk végre. Az acilezés során egy IX általános képletű vegyületet kapunk, ahol R1, R°, R*, R(, O és R jelentése a fenti. A IX általános képletű vegyületet végül vízzel vagy alkohollal kezeljük. A vízzel való kezelést összekapcsolhatjuk a kívánt vegyület elkülönítésével. Ekkor úgy járunk el, hogy a IX általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez vizet vagy nátriumklorid telített vizes oldatát adjuk, és a vizes fázist elválasztjuk a szerves fázistól. Abban az esetben, ha a 6a-metoxi-6[i-amino-penam-3-karbonsavat vagy annak karboxil-csoporton védett származékát egy R°—CHO általános képletű aldehiddel, ahol R° jelentése a fenti, és a kapott Schiff-bázist egy IV általános képletű sav N-acilező-származékával reagáltatjuk, akkor egy IXA általános képletű vegyületet kapunk, ahol R, R1, R° és Rx jelentése a fenti és V a IV általános képletű sav N-acilező-származékának megfelelő részét (például hidroxilcsoportot, halogénatomot, aciloxi-, ariloxi-, amino-, ciano- vagy azido-csoportot) jelenti. A IXA általános képletű vegyületet vízzel, adott •esetben egy sav vagy bázis jelenlétében I általános képletű vegyületté hidrolizálhatjuk. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerinti- eljárás egy további változata szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy X általános képletű N-acil-benzil■‘6a-metoxi-penam-3-karbonsav-származékot, ahol R, Rx és R1 jelentése a fenti, hidrolizálunk. A hidrolízis lehet savval vagy bázissal katalizált hidrolízis vagy enzimatikus hidrolízis, mely utóbbi esetben penicillin-aciláz ■enzimet használunk. A X általános képletű vegyületet előállíthatjuk egy VII általános képletű iminhalogenidhől egy IV általános képletű sav sójával való reakcióval, vagy oly módon, hogy egy IV általános képletű sav halogenidjét a 6cc-metoxi-benzil-penicillin 6-N-alkálifém-származékával vagy 6-N-trimetilszilil-származékával reagál tatjuk. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy egy XI általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes észterképző származékát, ahol R és R* jelentése azonos az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, egy R'OH általános képletű sav, ahol R1 jelentése az I általános képletben megadottakkal azonos, észterképző származékával reagáltatjuk, majd szükség esetén az alábbi lépéseket hajtjuk végre: (i) a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy (ii) a terméket sóvá vagy észterré alakítjuk. Számos észterezési eljárás ismeretes az irodalomból, •ahol a reakcióképes észterező származékok legkülönfélébb kombinációit használják. így például végrehajthatjuk a fenti észterezési reakciót oly módon, hogy egy 'XiA;általános képletű vegyületet, ahol R és R1 jelentése a fenti, egy XII általános képletű vegyülettel, ahol R1 jelentése a fenti, reagáltatunk olyan körülmények között, amelyek lehetővé teszik a fenti általános képletű vegyületek U'V' alkotórészeinek eliminálódását I általános képletű észter keletkezése közben. A XIA és XII általános képletű vegyület U' és V' szimbólumokkal jelölt részei az alábbiak lehetnek: U' hidrogénatom vagy sóképző ion, és V' hidroxil-csoport, alkilszulfoniloxi-csoport, aril-szulfoniloxi-csoport vagy halogénatom, vagy pedig U' szerves acil-csoport és V' hidroxil-csoport. Általában kielégítőnek találtuk, ha egy U' szubsztituensként nátrium- vagy káliumiont tartalmazó XIA általános képletű vegyületet egy V' szubsztituensként halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot tartalmazó XII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Magától értetődik, hogy a XIA általános képletű vegyület vegyes anhidrid abban az esetben, ha U' jelentése szerves acilcsoport. Az acil-csoport bármilyen alifás vagy aromás acil-csoport lehet, célszerűen azonban alkoxikarbonil-csoport, például etoxikarbonil-csoport. A XI általános képletű vegyület más reakcióképes észterező származéka lehet a savhalogenid, különösen a savklorid. E vegyületet az R*OH általános képletű hidroxil-vegyülettel reagáltathatjuk egy savmegkötőszer jelenlétében, amikoris a kívánt észtert kapjuk. Az I általános képletű vegyületek előállításának további lehetséges útja, hogy egy XIII általános képletű vegyületet, ahol R, R( és R2 jelentése azonos az I általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, és R3 jelentése rövidszénláncú atkil- vagy benzilcsoport, a) klórozunk vagy brómozunk —25 °C és —80 °C közötti hőmérsékleten, és a kapott halogénszulfónium-halogenidet metanollal és egy bázissal elbontjuk, vagy b) egy fémion, mint tellúr(III)-, ólom(IV)-, bizmut(V)-ion illetve egy higany-, ólom-, kadmium- vagy talliumsó jelenlétében metanollal reagáltatunk. A reakciót előnyösen —50 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten oldószerben hajtjuk végre. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a találmány szerint oly módon is, hogy egy XV általános képletű vegyületet, ahol Rx jelentése a fenti, redukálunk, és a kapott vegyületet a redukcióval egyidejűleg vagy azt követően acilezzük egy IV általános képletű sav N-acilező származékával, azután (i) adott esetben eltávolítjuk a karboxil-védőcsoportot, (ii) a kapott terméket adott esetben sóvá vagy észterré alakítjuk. Ehhez az eljáráshoz is azokat a IV általános képletű savból származó N-acilező származékokat találtuk megfelelőnek, amelyeket a fentiekben részletesen ismertettünk. Az azido-csoport redukcióját bármilyen módszerrel elvégezhetjük, előnyösen azonban katalitikus hidrogénezéssel, nemesfém katalizátor, mint platina, palládium, vagy ezek oxidjainak jelenlétében redukálunk. A XV általános képletű vegyületet az 1 339 007 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított antibiotikus hatású vegyületekből a gyógyszerkészítésben szokásos módon embernek vagy állatnak beadható gyógyászati készítményeket állíthatunk elő az antibiotikumok ismert előállítási módszereinek alkalmazásával. A gyógyászati készítmények előállítási eljárása szintén a találmány tárgyát képezi. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 r65 5
