172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
7 172217 8 A savhalogenidet úgy állíthatjuk elő, hogy a IV általános képletű savat vagy annak sóját egy halogénezőszerrel, például egy klórozószerrel vagy brómozószerrel, mint t'oszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal reagáltatjuk. A IV általános képletű sav N-acílező származéka lehet azonban egy szimmetrikus vagy vegyes anhidrid is. Vegyes anhidridre példaként megemlítjük az alkoxihangyasavas anhidrideket vagy a szénsav-monoészterekkel. továbbá a trimetilecetsavval, tioecetsavval, difenilecetsavval, benzoesavval, foszforsavakkal, így foszforsavval vagy foszforossavval, kénsavval vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal, így p-toluolszulfonsavval képzett anhidrideket. A vegyes vagy szimmetrikus anhidrideket in situ állíthatjuk elő. így például vegyes anhidridet képezhetünk N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolinnal. Ha szimmetrikus anhidridet használunk az eljárásban, akkor a reakciót 2,4-lutidin katalizátor jelenlétében végezhetjük. A IV általános képletű sav N-acilező származékaként használhatunk továbbá savazideket vagy aktivált észtereket, így cianometanollal, p-nitrofenollal, 2,4-dinitrofenollai, tiofenollal, halogénfenollal, így pentaklórfenollal, monometoxifenollal vagy 8-hidroxi-kinolinnal képzett észtereket, továbbá amidokat, így N-acilszacharinvagy N-acilftalimid-származékokat vagy alkilidén-iminoészter-származékot, amelyet a IV általános képletű sav és egy oxim reakciójával állíthatunk elő. Egyes aktivált észtereket, így például az 1-hidroxibenztriazollal vagy az N-hidroxi-szukcinimiddel képzett észtereket in situ állíthatjuk elő oly módon, hogy a savat egy megfelelő hidroxil-vegyülettel reagáltatjuk egy karbodiimid, előnyösen diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. A IV általános képletű sav N-acilező származékaként használhatunk továbbá a savból egy kondenzálószerrel in situ előállított reakcióképes intermedier vegyületet. Kondenzálószerként egy karbodiimidet, például N,N- dietil-, dipropil- vagy diizopropil-karbodiimidet, N,N'-diciklohexil-karbodiimidet vagy N-etil-N'-gamma-dimetilaminopropil-karbodiimidet, valamilyen karbonilvegyületet, így N,N'-karbonil-diimidazolt vagy N,N'-karbonil-ditriazolt, egy izoxazolíniumsót, például N-etil-5-fenii-izoxazolínium-3-szulfonátot vagy N-terc-butil-5-izoxazolinium-perklorátot vagy egy N-alkoxikarbonil-2-alkoxi-l,2-dihidrokinolint, mint például N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint használunk. Kondenzálószerként használhatunk továbbá Lewis-savakat, így például BBr3—C6H:-t vagy valamilyen foszforsavszármazékot, így például dietil-foszforil-cianidot. A kondenzációt előnyösen egy szerves oldószerben, például metilénkloridban, dimetilformamidban, aeetonitrilben, alkoholban, benzolban, dioxánban vagy tetrahidrofuránban hajtjuk végre. A III általános képletű vegyületeket például a Jen és mt. által ismertetett módszerrel [J. Org. Chem. 1973, 38, 2857), a II képletű vegyület valamely észteréből állíthatjuk elő. A II képletű vegyületet viszont a megfelelő 6-izociano-vegyületből állíthatjuk elő a 2 407 000 számú NSZK közrebocsátási iratban ismertetett módon. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint más módon úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű izocianátot, ahol R* jelentése azonos III általános képletű vegyülettel kapcsolatban megadottakkal, egy IV általános képletű savval vagy egy R-CH-C02R* (VIA) általános képletű karbanionnal reagáltatjuk, majd szükség esetén (i) eltávolítjuk a kapott termék karboxil-védőcsoportját, és/vagy (ii) a kapott terméket sóvá vagy észterré alakítjuk. Ezt a reakciót előnyösen —10 °C és +50 "C közötti hőmérsékleten egy közömbös szerves oldószerben, mint diklórmetánban egy bázisos katalizátor, mint trietilamin, piridin vagy egy nitrogéntartalmú aromás egyvagy kétgyűrűs vegyület, mint 4-metoxi- vagy 4-dimetilamino-piridin, 1-metil-imidazol vagy -benzimidazol vagy imidazo[l,2-a]piridin jelenlétében hajtjuk végre. A harmadik eljárásváltozat szerint oly módon állítunk elő I általános képletű vegyületeket, hogy 1. egy 6a-metoxi-6ß-acilamino-penam-3-karbonsav 3-karboxil-csoportját egy védőcsoporttal megvédjük, 2. a védett penam-3-karbonsav 6-amino-nitrogénatomján iminokötést alakítunk ki, 3. a kapott vegyületbe, annak imino-szénatomjára egy —ORf általános képletű csoportot viszünk be, mely utóbbi képletben O oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot és Rf 1—12 szénatomos alkilcsoportot vagy 7—14 szénatomos aralkil-csoportot jelent, amikoris egy iminoétert, vagy amidint kapunk aszerint, hogy a reagens O atomja oxigén-, kén- vagy nitrogénatom. 4. a kapott vegyületet egy IV általános képletű sav N-acilező származékával reagáltatjuk, 5. a kapott vegyületet vízzel vagy alkohollal kezeljük, és 6. szükség esetén az alábbi lépéseket végezzük el: (i) a termék karboxil-védőcsoportját eltávolítjuk, és/vagy (ii) a terméket sóvá vagy észterré alakítjuk. Ebben az eljárásváltozatban a 3-karboxil-csoport megvédése után kapott védett penam-3-karbonsavat olyan reagenssel reagáltatjuk, amely imino-kötést alakít ki a 6-amino-csoport nitrogénjén. E reakció során előnyösen egy VII általános képletű iminohalogenidet alakítunk ki, ahol R° egy szerves acilamino-oldalláncot jelent, Rx jelentése karboxil-védőcsoport és Hal jelentése halogénatom. Az iminohalogenidet előnyösen úgy alakítjuk ki, hogy a penam-3-karbonsav-származékot egy savmegkötőszer, mint egy tercier amin, így piridin, trietilamin vagy N,N-dimetilanilin jelenlétében egy savhalogeniddel reagáltatjuk. Savhalogenidként előnyösen foszforpentakloridot, foszgént, foszforpentabromidot, foszforoxikloridot, oxalilkloridot vagy p-toluolszulfonsavkloridot használunk. A legelőnyösebbenk a foszforpentakloridot és a foszforoxikloridot találtuk. Ha reagensként foszforpentakloridot használunk, a reakciót hűtés közben hajtjuk végre 0 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten. A foszforpentakloridra számítva előnyösen 3—5 mól tercier amint használunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a foszforhalogenidet a kiindulási vegyülethez képest kis feleslegben alkalmazzuk. A kapott iminovegyületbe azután egy —0Rf csoportot viszünk be, a vegyület imino-szénatomjára. Ekkor egy VIII általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R°, O, Rf és Rx jelentése a fenti. Az eljárásnak ezt a lépését előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy az imino-halogenidet egy megfelelő alkohollal reagáltatjuk. Reagensként célszerűen 1—12 szénatomos alifás alkoholokat, előnyösen 1—5 szénatomos alkoholokat, mint metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
