172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
5 172217 6 képletű sav N-acilező származékával, ahol R és R1 jelentése azonos az 1 általános képlettel kapcsolatban megadottakkal, reagáltatjuk, majd szükség esetén (i) a szilil- vagy foszforil-csoportokat hidrolízissel vagy alkoholízissel eltávolítjuk, és/vagy (ii) a karboxil-védőcsoportokat eltávolítjuk, és/vagy (iii) a terméket sóvá vagy észterré alakítjuk. A III általános képletű vegyület N-szililezett származékán olyan vegyületet értünk, amelynek előállítására a (III) általános képletű vegyület 6-amino-csoportját egy szililezőszerrel, így például egy L3SiU; L2SíU2; L3SíNL2; L3SiNHSiL3 ; L3Si—NH—COL ; L3Si—NH—CO - NH—SiL3; LNH—CO—NH—SiL3 vagy LC—OSiL3 NSíL3 általános képletű halogénszilánnal vagy szilazánnal reagáltattuk. A felsorolt képletekben U halogénatomot jelent, L jelentése azonos vagy eltérő lehet, éspedig hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, aril- vagy aralkil-csoport. Szililezőszerként előnyösen sziiilkloridokat használunk, különösen trimetil-klórszilánt. A III általános képletű vegyület N-foszforilezett származékán olyan vegyületet értünk, amelynek 6-amino-csoportja egy —PRaRb általános képletű csoporttal van szubsztituálva. Az utóbbi általános képletben Ra alkil-, halogénalkil-, aril-, aralkil-, alkoxi-, halogénalkoxi-, ariloxi-, aralkoxi- vagy dialkilamino-csoportot jelent, Rb vagy az Ra jelentésében felsorolt csoportokat vagy halogénatomot jelent, vagy Ra és Rb együtt gyűrűt képez. A III és IV általános képletű vegyületekben karboxil-védőcsoportként só-, észter és anhidrid-képző csoportokat értünk. Előnyösen olyan származékot képzünk, amelyet a reakció valamely későbbi fázisában könnyen lehet hasítani. Megfelelő sónak találtuk például a tercieraminsókat, így a tri-rövidszénláncú-alkilaminokkal, továbbá az N-etil-piperidinnel, a 2,6-lutidinnel, a piridinnel, az N-metil-pirolidinnel és a dimetil-piperazinnal képzett sókat. Legelőnyösebbnek a trietilaminnal képzett só bizonyult. A —C02Rx képletű észtercsoportok az alábbiak lehetnek : (i) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol az Rc Rd és Re csoportok közül legalább az egyik elektron-donor, így p-metoxifenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 9-antril-, metoxi-, acetoxi-, metoximetil-, benzil- vagy fur-2-il-csoport. A másik két csoport hidrogén vagy szerves szubsztituens. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a p-metoxibenziloxikarbonil-, a 2,4,6-trimetilbenziloxikarbonil-, a bisz-(p-metoxifenil)-metoxikarbonil-, a 3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benziloxikarbonil-, a metoxi-metoxi-karbonil- és a benziloxikarbonil-csoporttal képzett észtereket. (ii) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol Rc, Rd, Re csoportok közül legalább az egyik elektronszívó csoport, például benzoil-, p-nitrofenil-, 4-piridil-triklórmetil-, tribrómmetil-, jódmetil-, cianometil-, etoxikarbonilmetil-, arilszulfonilmetil-, 2-dimetil-szulfóniumetil-, o-nitrofenil- vagy cianocsoport. A másik két csoport hidrogénatom vagy szerves szubsztituens. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a benzoilmetoxikarhonil-, a p-nitrobenziloxikarbonil-, a 4-piridilmetoxikarbonil-, a 2,2,2-triklóretoxikarbonil- és a 2.2,2-tribrómetoxikarbonil-csoporttal képzett észtereket. (iii) —COOCRcRdRe általános képletű csoport, ahol Rc, Rd és Re közül legalább kettő szénhidrogén-csoport, mint alkilcsoport, így metil-, vagy etil-csoport, arilcsoport, így fenilcsoport, míg a harmadik szubsztituens — ha szénhidrogéncsoporttól eltérő jelentésű — hidrogénatom. Ilyen észterekre példaként megemlítjük a terc-butiloxikarbonil-, a terc-amiloxikarbonil-, a difenilmetoxikarbonil- és a trifenilmetoxikarbonil-csoporttal képzett észtereket. (iv) —COORf általános képletű csoport, ahol R( jelentése adamantil-, 2-benziloxifenil-, 4-metiltiofenil-, tetrahidrofur-2-il-, tetrahidro-piran-2-il- vagy pentaklórfenil-csoport, (v) a karboxil-csoportok fent említett szililezése útján kapott szililoxikarbonil-csoportok, (vi) —C02PRaRb általános képletű csoport, ahol R„ és Rb jelentése a fenti. (vii) egy in vivo hidrolizálható fent definiált észter-csoport. A fenti észterekből a karboxil-csoportot valamilyen szokásos eljárással, például bázissal vagy savval katalizált hidrolízissel vagy enzimmel katalizált hidrolízissel szabadíthatjuk fel. Az észterek hatását elvégezhetjük például Lewis-sawal, mint trifluorecetsavval, hangyasavval, sósav-ecetsav keverékkel, cinkbromiddal benzolban vagy higanyvegyületek vizes oldataival vagy szuszpenzióival való kezeléssel. A Lewis-sawal való reakciót elősegíthetjük, ha a reakcióelegyhez egy nukleoíil vegyületet, mint például anizolt adunk. Az észtereket elbonthatjuk oly módon is, hogy a kapott észtert egy redukálószerrel, így cinkkel és ecetsavval, cinkkel és hangyasavval, cinkkel és egy rövidszénláncú alkohollal, cinkkel és piridinnel, palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy nátriummal és folyékony ammóniával reagáltatjuk. További lehetséges megoldás, hogy az észtert egy nukleofil vegyülettel, így nukleoíil oxigén- vagy kénatomot tartalmazó vegyületekkel, így például alkoholokkal, merkaptánokkal vagy vízzel reagáltatjuk, vagy előnyösen hidrogénperoxiddal és ecetsavval oxidáljuk vagy besugárzással kezeljük. A találmány szerinti eljárásban a IV általános képletű savak reakcióképes N-acilező származékát használjuk fel. A reakcióképes származékot az illető sav szubsztituenseinek kémiai természete szerint választjuk meg. Megfelelő N-acilező származékok a savhalogenidek, előnyösen a savklorid vagy a savbromid. Ha savhalogeniddel acilezünk, a reakciót egy savmegkötőszer, például egy tercier amin, így trietilamin vaagy dimetilanilin, egy szervetlen bázis, így kalciumkarbonát vagy nátriumhidrogén karbonát vagy egy oxirán jelenlétében végezzük, amely megköti az acilezés során felszabaduló halogénhidrogénsavat. Oxiránként előnyösen egy 2—6 szénatomos 1,2-alkilénoxidot, így etilénoxidot vagy propilénoxidot használunk. A savhalogenides acilezést — 50 °C és + 50 °C közötti, előnyösen — 20 “C és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre egy vizes vagy nem-vizes közegben, így vizes acetonban, etilacetátban, dimetilacetamidban, dimetilformamidban, acetonitrilben, diklórmetánban, 1,2-diklóretánban vagy a felsorolt oldószerek keverékében. A reakciót végrehajtjuk azonban egy vízzel nem elegyedő oldószerrel, így egy alifás észterrel vagy ketonnal, mint metil-izobutil-ketonnal vagy butilacetáttal képzett bontható emulzióban is. 5 10 15 20 25 30 |35 40 45 50 55 60 65 3
