172217. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-metoxi-alfa-karboxi penam-2-karbonsav-észterek előállítására
3 172217 4 kinolin vagy más olyan aminok, amelyeket benzilpenicillin-sók képzésére használnak. Az R1 és R2 szimbólummal jelölt in vivo hidrolizálható, gyógyászati szempontból elfogadható észterképző csoportokon olyan csoportokat értünk, amelyek az emberi szervezetben a megfelelő savvá hidrolizálódnak. Ilyenekre példaként megemlítjük az aciloxialkil-csoportokat, így az acetoximetil-, a pivaloiloximetil-, az a-acetoxietil-, az a-acetoxibenzil- és az a-pivaloiloxietil-csoportot, az alkoxikarboniloxialkil-csoportokat, így az etoxikarboniloximetil- és az a-etoxikarboniloximetil-csoportot, a lakton-, a tiolakton- és a ditiolakton-csoportokat, vagyis az (I) általános képletű észter-csoportokat, mely utóbbiak képletében X' és Y' jelentése oxigénatom vagy kénatom és Z' adott esetben rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált etiléncsoportot vagy 1,2-fenilén-csoportot jelent. Előnyös észterképző csoportnak találtuk a ftalid-csoportot és az 5,6-dimetiloxiftalid-csoportot. Az R1 szubsztituens lehet továbbá alkil-, cikloalkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aralkil- vagy heterociklusos csoport, melyek bármelyike szubsztituálva lehet. E csoportok az alábbiak lehetnek : a) alkil-, különösen rövidszénláncú alkil-csoport, mint metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, és terc-butil-, valamint pentil-csoport, b) szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, amely szubsztituensként az alábbiak közül legalább egyet tartalmaz: klór-, bróm- vagy fluoratom, nítrocsoport, rövidszénláncú karbalkoxi-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkoxi-, ciano-, rövidszénláncú alkilmerkapto-, rövidszénláncú alkilszulfinil-, rövidszénláncú alkilszulfonil-, 1-indanil-, 2-indanil-, furil-, piridil-, 4- -imidazolil-, ftalimido-, azetinido-, aziridino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, N-(rövidszénláncú aIkil)-piperazino-, pirrolo-, imidazolo-, 2-imidazolino-, 2,5-dimetil-pirrolidino-, 1,4,5,6-tetrahidropirimidino-, 4-metil-piperidino-, 2,6-dimetilpiperidino-, alkilamino-, dialkilamino-, alkanoilamino-, alkilanilino-csoport vagy szubsztituált alkilanilino-csoport, amely szubsztituensként klór- vagy brómatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot vagy rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmaz, c) cikloalkil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált, a cikloalkil részben 3—7 szénatomot tartalmazó cikloalkil-csoport, vagy [2,2-di-(rövidszénláncú alkil)-1,3-dioxolon-4-il]-metil-csoport, d) 2—8 szénatomos alkenil-csoport, f) 2—8 szénatomos alkinil-csoport, e) aril-csoport, így fenil-csoport vagy szubsztituált fenil-csoport, amely szubsztituensként legalább egy klór-, bróm- vagy fluoratomot, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú karbalkoxi-, nitro- vagy rövidszénláncú dialkilamino-csoportot vagy (2) általános képletű csoportot tartalmaz, mely utóbbiban Y2 jelentése —CH=CH—O— —CH=CH—S— —ch2—ch2—S— —CH=N—CH=CH— —CH=CH—CH=CH— —CO—CH=CH—CO— vagy —CO—CO—CH=CH— csoport vagy amelynek szubsztituense egy (3) általános képletű csoport, mely utóbbiban Z2 jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, így —(CH2)3— vagy —(CH2)4-csoport, valamint ezek metil-csoporttal vagy klór- vagy brómatommal szubsztituált származékai, g) aralkil-csoport, így benzil-csoport, klór-, brómvagy fluoratommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú karbalkoxi-, nitro-, vagy rövidszénláncú dialkilamino-csoporttal szubsztituált benzil-csoport, h) heterociklusos csoport, mint furil-, kinolil-, metilkinolil-, fenazinil-, 1,3-benzodioxolil-, 3-(2-metil-4-piranil)-, 3-(4-piranil)-, vagy N-(metilpiridil)-csoport, i) egyéb szénhidrogén csoport, mint ac-indanil-csoport és annak szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens metil-csoport, klór- vagy brómatom lehet, ac-tetrahidronaftil-csoport és annak szubsztituált származékai, ahol a szubsztituens metil-csoport, klór- vagy brómatom lehet, valamint benzhidril-, tritil-, koleszteril- és biciklo[4.4.0]decil-csoport. Az R1 csoportok közül előnyösnek találtuk a rövidszénláncú alkil-, benzil-, ftalidil-, indanil-, fenil-, valamint a mono-, di- és tri-(rövidszénláncú alkil)-fenil-csoportot, így az o-, m- és p-metilfenil-, etilfenil-, n- vagy izo-propilfenil-, és n-, szék-, izo- vagy terc-butil-fenil-csoportot. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül az alábbiakat említjük meg: 6a-metoxi-6ß-(D,L-2-fenoxikarbonil-tien-2'-il-acetami-do)~penam-3-karbonsav, 6a-metoxi-6ß-(2'-fenoxikarbonil-tien-3-il-acetamido)-penam-3-karbonsav, 6fí-[D,L-2(izo-butiloxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav, 6ß-[D,L-2-(indan-5-il-oxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-6a~metoxi-penam-3-karbonsav, 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metilfenoxikarbonil)-tien-3-il-acetamido]-penam-3-karbonsav, 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(ftalid-3-il-oxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-penam-3-karbonsav, 6ß-[D,L-2-(2-szek-butilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav, 6ß-[D,L-2-(2-etilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido)-6a-metoxi-penam-3-karbonsav, 6«-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-izo-propilfenoxikarbonil)-tien-3'-il-acetamido]-penam-3-karbonsav, 3ß-[D,L-2-(3,4-dimetilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav, 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(4-metilfenoxikarbonil)-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav, 6«-metoxi-6ß-[D,L-2-fenoxikarbonil-fenilacetamido)-penam-3-karbonsa v, 6a-metoxi-6ß-[D,L-2-(3-metilfenoxikarbonil)-2-fenilacetamido]-penam-3-karbonsav, 6ß-[D,L-2-(5-indaniloxikarbonil)-2-fenilacetamido]-6a-metoxi-penam-3-karbonsav, 6ß-(D,L-2-izo-butoxikarbonil-2-fenilacctamido)-6ametoxi-penam-3-karbonsav. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állíthatjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet vagy annak egy N-szililezett vagy N-foszforilezett származékát, ahol R* hidrogénatomot vagy egy karboxil-védőcsoportot jelent, egy IV általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
