172216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav és sói elkülönítésére
37 172216 38 Hatóanyag vagy hatóanyagkombináció : E. COli JT 159 1 Klebsielle aerogeres ! Ba95 Cefaloridin önmagában ! ! 125 1000 Cefaloridin-)- 1 [xg klavulánsav 6,25 31 Cefaloridin-)- 5 [Xg klavulánsav 6,25 ! 12,5 Cefazolin önmagában 31.2 ! 250 Cefazolin+ 1 [Xg klavulánsav j 3,1 15,6 Cefazolin+ 5 [Xg klavulánsav 1 3,1 3.1 Cefalexin önmagában 31,2 62 Cefalexin+ 1 [xg klavulánsav 1 12,5 15,6 Cefalexin+ 5 [xg klavulánsav 12,5 12.5 7-ACA önmagában 250 250 7-ACA+ 1 [xg klavulánsav >200 250 7-ACA+ 5 [xg klavulánsav 200 250 Klavulánsav önmagában 31,2 62,5 Cefaloridin önmagában 125 500 Cefaloridin-)-1 [xg klavulánsav 12,5 15 Cefaloridin-)- 5 [xg klavulánsav 3,1 12,5 Cefalotin önmagában 31 500 Cefalotín+ 1 [xg klavulánsav 25 ! 31 Cefalotin-)- 5 [xg klavulánsav 6,2 , 25 Cefamandol önmagában 125 1000 Cefamandol-t-1 jxg klavulánsav 1,5 31 Cefamandol-f 5 [xg klavulánsav 1,5 í 6,25 Cefoxitin önmagában 12,5 15,6 Cefoxitin-1- 1 jxg klavulánsav 6,2 15,6 Cefoxitin-)- 5 fxg klavulánsav 6,2 12,5 7-ADCA önmagában >1000 í >1000 7-ADCA+ 5 [xg klavulánsav 62 >1000 Klavulánsav önmagában 62 1 62,5 38. példa Klavulánsav-lítiumsó előállítása 0,78 g 95%-os tisztaságú klavulánsav-benzilésztert feloldunk 0,43 g lítium-karbonátot tartalmazó, 10 ml vízből és 60 ml etanolból álló elegyben, majd az így kapott oldathoz 0,5 g szénhordozós palládiumkatalizátort (10% fémtartalommal) adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 30 percen át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük, majd a kapott tiszta szürletet csökkentett nyomáson 20 °C-on bepároljuk. A klavulánsav így kapott szilárd lítiumsóját 10 ml víz és 50 ml aceton elegyével felvesszük, majd a kapott oldatot szűrjük. A szűrlethez 40 ml acetont adunk, majd az így kapott elegyet hütjük, amikoris 250 mg mennyiségben fehér kristályos klavulánsav-lítiumsó válik ki. Ezt az anyagot kiszűrjük, majd az anyalúgot 100 ml acetonnal hígítjuk, amikoris további 300 mg klavulánsav-lítiumsó válik ki. Az először elkülönített kristályos klavulánsav-lítiumsóból vett minta infravörös spektrumát a 3. ábrán mutatjuk be. A spektrumot kálium-bromid pasztillában vettük fel, a meghatározandó vegyület koncentrációját 0,4 súly%-ra beállítva. Megjegyezzük, hogy a spektrumban 3400 cm-1 és 3500 cm 1 között észlelhető abszorpció oka az, hogy a pasztilla elkészítésekor a levegőből nedvesség, illetve víz abszorbeálódott a pasztillában. A klavulánsav-lítiumsó előállítható a 19. példában ismertetett módon is. 39. példa Klavulánsav-káliumsó előállítása 43,2 g klavulánsav-benzilészter és 14 g szénhordozós palládiumkatalizátor (10% fémtartalommal) 900 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült keverékét szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük 20 percen át. Ezután a reakcióelegyet diatomaföldön átszűrjük, amikoris szabad klavulánsav oldatát kapjuk. Ehhez az oldathoz ezután kálium-etil-hexoát metil-izobutil-ketonnal készült 0,763 mólos oldatából 164 ml-t adunk keverés közben. A kivált nyers, piszkosszürke káliumsót ezután kiszűrjük, tetrahidrofuránnal mossuk és vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. így 30,9 g káliumsót kapunk. A kapott nyers káliumsóból egy 10 g-nyi mintát feloldunk 40 ml vízben, majd a vizes oldathoz 500 ml acetont adunk. Olaj különül el, amelyet elválasztunk és kiöntünk. Az oldathoz ezután cseppenként 250 ml acetont adunk, majd a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük és vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. így 2,9 g mennyiségben olyan kristályos terméket kapunk, amely 97.6%os tisztaságú és 1,3% nedvességet tartalmaz. E tisztított termék infravörös spektruma a 2. ábrán látható. A spektrumot kálium-bromid-pasztillában vettük fel, a meghatározandó vegyület koncentrációját 0,4 súly%-ra beállítva. Megjegyezzük, hogy a spektrumban 3400 cm 1 és 3500 cm 1 között észlelhető abszorp-40 45 50 55 60 65 19
