172201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-karbonsav-származékok előállítására
7 172201 8 50 ml metanol elegyében oldjuk, és 3 ml tömény ecetsavat és 700 mg káliumcianidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten, metilénkloriddal hígítjuk, majd vízzel mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 433 mg 11 (3,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 215,5 °C. 2. példa a) 5,0 g 9a-fluor-11 (3,17a,21 -trihidroxi-16a-metil-1,4- -pregnadién-3,20-diont az 1. a) példában leírt eljárás szerint alakítunk át 9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-3,20- -dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -állá. b) Az így nyert termék 2,1 g-ját 100 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 2,5 ml tömény ecetsavat és 400 mg káliumcianidot adunk, és 25 percen át keverjük szobahőmérsékleten levegő bevezetése mellett. Ezután metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 719 mg 9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo- 16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav-metilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 191.6 C°. 3. példa 2,5 g 9a-fluor-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-alt oldunk 100 ml butanolban, 2,5 ml ecetsavat és 400 mg káliumcianidot adunk hozzá, majd 30 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot metilénkloriddal hígítjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 67 mg 9a-fluor-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21-karbonsav-butilésztert kapunk, mely 172,8 C°-on olvad. 4. példa a) 6,0 g 11 ß,17a,21-trihidroxi-4-pregn6n-3,20-diont az 1. a) példában leírt eljárás szerint llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21-allá alakítunk. b) A kapott termék 5,0 g-ját a 2. b) példában leírt eljárás szerint reagáltatjuk, kromatografáljuk, majd aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 825 mg 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21 -karbonsa v-metilésztert kapunk, mely 216,6 C°-on olvad. 5. példa 500 mg 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 -karbonsav-metilészter 300 ml butanolos oldatát argonatmoszférában 0 C°-ra hűtjük le, és 5 ml 1%-os butanolos kálium-terc-butilát-oldatot adunk hozzá. Egy perc múlva 1%-os ecetsavval megsavanyítjuk, majd metilénkloriddal hígítjuk. Az oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket aceton-hexán-elegyből átkristályosítjuk, így 400 mg 1 lß,17a-dihidroxi-3,20- -dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav-butilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 153,1 C°. 6. példa 300 mg 9a-fluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-16a-metil-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav-metilésztert az 5. példában leírt körülmények között átészterezünk. így 121 mg 9oc-fluor-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21-karbonsav-butilésztert kapunk, op. 164,5 C°. 7. példa 500 mg 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21 - -karbonsav-metilésztert az 5. példában leírt eljárás szerint alakítunk át butilészterré. A nyersterméket metilénklorid-diizopropiléter-elegyből átkristályosítjuk, így 133 mg 11 p,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21-karbonsav-butilésztert kapunk, op. 119,5 C°. 8. példa 250 mg llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregn6n-21- -karbonsav-metilésztert oldunk 50 ml 10% vizet tartalmazó metanolban. A levegő kizárása mellett 0,5 ml 2 N nátriumhidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, majd 30 perc elteltével vízzel hígítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist sósavval savanyítjuk, ezután dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid-diizopropiléter-elegyből átkristályosítjuk, így 102 mg 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21 -karbonsavat kapunk, mely bomlás közben olvad 238,5 C°-on. 9. példa 300 mg 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21 - -karbonsav-metilésztert oldunk 45 ml acetonbán. Az oldatot 0 C°-ra hűtjük le, majd 0,45 ml olyan oldatot adunk hozzá, mely milliliterenként 267 mg króm(Vl)-oxidot és 0,23 ml tömény kénsavat tartalmaz. 5 perc múlva jeges vízzel keverjük össze a reakcióelegyet, és a kiváló csapadékot szüljük. A terméket szárítjuk, aceton-hexánelegyből átkristályosítjuk, így 232 mg 17a-hidroxi-3,ll,- 20-trioxo-4-pregnén-21 -karbonsav-metilésztert kapunk, mely 229,7 C°-on olvad. 10. példa Az 1. példában leírt körülmények között 500 mg 6a,- 9a-difluor-11 ß, 17a,21 -trihidroxi-16a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont 6a,9a-difluor-l 1 ß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsa V-metilészterré alakítunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
