172165. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített cikloszerinek előállítására
3 172165 4 amin-, N-metilglukamin-, dietanolamin-, trietanolaminvagy 2-amino-2-hidroximetil-propán-l,3-diol-sókat. így például a D-4-(l'-metil-3'-oxo-r-butenil)-amino-3-izoxazolidinon-nátriumsót, D-4-( 1 '-metil-3'-oxo-1 '-butenil)-amino-3-izoxazolidinon-káliumsót, D-4-(l '-metil-3'-oxo-1 '-butenil)-amino-3-izoxazolidinon-ammóniumsót, D-4-(r-metil-3'-oxo-l'-butenil)-amino-3-oxazolidinon-kalciumsót, D-4-(r-metil-3'-oxo-l'-butenil)-amino-5-metil-3'izoxazolidinon-nátriumsót, és így tovább. A cikloszerinnek vagy metil-cikloszerinnek a találmány szerinti N-(l-metil-3-oxo-l-butenil)- vagy N-(alkil-csopórt(ok)kal helyettesített-l-metil-3-oxo-l-butenil)-származékai és e vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas sói, nevezetesen a D-4-(r-metil-3'-oxo-l'-butenil)-amino-3-izoxazolidinon és D-4-(l',2'-dimetil-3'-oxo-1 '-butenil)-amino-3-izoxazolidinon és e vegyületek nátrium- és káliumsói igen stabilis vizes oldatot képeznek. Orális adagoláskor nagy mennyiségű cikloszerint vagy metil-cikloszerint tesznek szabaddá és juttatnak a véráramba és a hólyagba, anélkül, hogy a cikloszerin vagy metilcikloszerin nem-kívánatos dimerizációja végbemenne. A találmány szerinti új N-(l-metiI-3-oxo-l-butenil)vagy N-(alkil-csoport(ok)kal helyettesített-l-metiI-3- -oxo-l-butenil)-cikloszerin vagy -metil-cikloszerin-származékokat a már említett módon állítjuk elő a II általános képletű cikloszerinből — ahol R jelentése a megadott — és a III általános képletű pentán-2,4-dionból — ahol X, Y és Z jelentése a megadott. A II általános képletű cikloszerinre példa maga a cikloszerin és a metil-cikloszerin. A III általános képletű pentán-2,4-dion-származékra a következő példákat említjük: pentán-2,4-dion, 3-metil-pentán-2,4-dion, hexán-2,4-dion, 3- metil-hexán-2,4-dion, heptán-3,5-dion, 4- metil-heptán-3,5-dion, és így tovább. A cikloszerin vagy metil-cikloszerin és a pentán-2,4- -dion-származék közötti reakciót erélyes összekeverés segítségével végezzük. A reakció ugyan végrehajtható adott esetben olyan szerves oldószerben is, amely keveredik a pentán-2,4-dion-származékkal, például dietiléterben, rendszerint azonban mégis úgy járunk el, hogy a II általános képletű cikloszerint jól elkeverjük a III általános képletű pentán-2,4-dion feleslegével, amikor is az utóbbi reaktánsként és egyúttal reakcióközegként is szolgál. Ilyen reakciókörülmények között a cikloszerin-vegyület fokozatosan oldatba megy a megfelelő N-helyettesített cikloszerin-származék képződése közben, amely — a reakció előrehaladásával — rendszerint kikristályosodik a képződött reakcióoldatból. A reakciót célszerűen lényegében vízmentes körülmények között végezzük. Körülbelül 0—35 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk, azonban a szobahőmérsékletnél jóval magasabb hőmérséklet alkalmazása esetén csökken a kitermelés és nem-kívánatos melléktermékek lépnek föl. Ugyanakkor körülbelül 0 °C hőmérsékleten erősen megnő a reakció befejezéséhez szükséges idő. Célszerűen tehát szobahőmérsékleten dolgozunk, és a reakció ilyenkor 40—48 óra alatt befejeződik. Az N-helyettesített cikloszerin-származékot, amely — mint említettük — rendszerint kristályosán kiválik a reakció-oldatból, előnyösen szűréssel vagy centrifugálással izoláljuk, szerves oldószerrel mossuk, például dietiléterrel, és szárítjuk, előnyösen vákuumban szobahőmérsékleten, és így jutunk az I általános képletű végtermékhez. Az I általános képletű N-helyettesített cikloszerin-származékot oly módon alakítjuk gyógyászati szempontból alkalmas sójává, hogy az N-helyettesített cikloszerin-származékot valamely alkalmas bázissal, például nátrium-metoxiddal, kálium-metoxiddal, ammóniával vagy valamely aminnal rövidszénláncú alkanolos oldatban, például metanolban vagy etanolban, nátriumhidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal rövidszénláncú alkanolos oldatban, például metanolban, vagy nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal, kalcium-oxiddal vagy magnézium-oxiddal vizes oldatban reagáltatjuk. Ha a sóképzési reakciót vizes oldatban végezzük, úgy az N-helyettesített cikloszerin-származék alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját előnyösen valamely rövidszénláncú alkanol, például etanol hozzáadásával választjuk el. A következő példák a találmány szerinti eljárást illusztrálják, minden korlátozó jelleg nélkül. 1. példa 3,0 g D-4-amino-3-izoxazolidinont és 30 ml pentán-2,4-diont vízmentes atmoszférában, szobahőmérsékleten körülbelül 2 napig keverünk. A D-4-amino-3- -izoxazolidinon fokozatosan oldatba megy. A reakcióterméket, amely kiválik a reakcióelegyből, leszűrjük, 20 ml-es éter-részletekkel háromszor mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így kapunk körülbelül 3,5 g D-4-(l'-metil-3'-oxo-r-butenil)-amino-3- -izoxazolidinont. Op.: 145 °C (bomlás közben). [a]S = = 159° (1% metanol). 2. példa 3.0 g D-4-amino-5-metil-3-izoxazolidinont és 30 ml pentán-2,4-diont vízmentes atmoszférában, szobahőmérsékleten 2 napig keverünk. A D-4-amino-5-metil-3- -izoxazolidinon fokozatosan oldatba megy. A reakcióterméket, amely a reakcióelegyből kikristályosodik, leszűrjük, 20 ml-es éter-részletekkel háromszor mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így kapunk körülbelül 3,5 g D-4-(r-metil-3'-oxo-l'-butenil)-amino-5-metil-3-izoxazolidinont. 3. példa 2.0 g D-4-amino-3-izoxazolidinont és 10 ml 3-metil-pentán-2,4-diont vízmentes atmoszférában, szobahőfokon körülbelül 42 órán keresztül keverünk. A D-4- -amino-3-izoxazolidinon fokozatosan oldatba megy. A reakcióterméket, amely a reakcióelegyből kikristályosodik, leszűrjük, 5 ml-es éter-részletekkel ötször mossuk és szobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. így kapunk körülbelül 2,0 g D-4-(r,2'-dimetil-3'-oxo-l -butenil)-amino-3-izoxazolidinont.Op.: 121,5—123,5 C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
