172141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-piridil-metil-tio)-benzimidazol-származékok előállítására

5

172141

6

anyag oldatával átnedvesitve, annak részecskéi könnyen összeállnak halmazokká, és az igazi granulálási eljárást úgy végezzük, hogy a masszát körülbelül 1 mm lyukbőségű rozsdamentes szitán átnyomjuk. Az átpréselt masszát ezután vékony rétegben tálcára helyezzük, és szárítókamrában szárítjuk. A szárítás 10 óráig tart, pontosan szabályozott körülmények között, mivel a granulátum nedvességtartalma a következő művelet és a tabletták minősége szempontjából igen lényeges. A szárítást lehetőség szerint fluid ágyon végezzük. Ebben az esetben a masszát nem tesszük tálcára, hanem szitafenekű konténerbe töltjük.

A szárítási művelet után a granulátumot megszitáljuk úgy, hogy a kívánt szemcseméretet kapjuk. A képződött port meghatározott körülmények között eltávolítjuk.

Az ún. végső keverékhez a tabletták szétesését elősegítő, csúsztató és tapadást csökkentő anyagokat adhatunk. Ezek után a massza összetétele megfelel a tablettázáshoz.

A megtisztított tablettázógépet meghatározott lyukasztóval és süllyesztékkel felszereljük, és a gépet a tabletták súlyának és a kompresszió fokának megfelelően beállítjuk. A tabletta súlya lényeges az egyes tablettákban levő dózisok nagysága szempontjából, és ezt a granulátumban levő hatóanyag mennyiségéből kiindulva számítjuk ki. A kompresszió foka befolyásolja a tabletta méretét, szilárdságát és vízben való szétesését. Főképpen az utóbbi két szempontot figyelembe véve a préselési nyomás (0,5—5 tonna) döntő jelentőségű. Ha a gépet megfelelően beállítottuk, elkezdjük a tabletták préselését, óránként 20 000—200 000 tablettát készítve. A tabletták préselési ideje a gyártás nagyságától függően különböző.

A tablettákat a rájuk tapadt portól erre a célra szolgáló berendezésben megszabadítjuk, és zárt csomagolásban tároljuk, amíg elszállításra kerülnek.

Sok tablettát, főleg azokat, amelyek érdesek vagy keserűek, bevonattal látunk el. Ez azt jelenti, hogy a tablettát cukorréteggel vagy más megfelelő bevonattal látjuk el.

A tablettákat rendszerint elektronikus számlálószerkezettel ellátott gépek csomagolják. A csomagolás lehet

üveg, vagy műanyagtégely, dobozok, csövek és speciális dóziscsomagolások.

A hatóanyag napi dózisa függ a beadás módjától, általában napi 100—400 mg hatóanyag orális beadásnál és napi 5—20 mg hatóanyag intravénás alkalmazásnál.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérsékleti értékek C°-okban értendők.

A példákban előforduló kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: egy 1,2-diamino-vegyületet, így o-feniléndiamint káliummetilxantáttal reagáltatunk [Org. Synth. Vol. 30. p. 56.], és így 2-merkapto-benzimidazolt állítunk elő;

a 2-klórmetil-piridint úgy állítjuk elő, hogy 2-hidroximetil-piridint tionilkloriddal reagáltatunk [Arch. Pharm. 26, 448—451 (1956)];

a 2-klórmetil-benzimidazolt o-feniléndiamin és klórecetsav kondenzálásával állítjuk elő.

1. példa

0,1 mól 4-etiI-2-merkapto-benzimidazolt 0,2 mól nátriumhidroxidot tartalmazó 20 ml víz és 200 ml etanol keverékében feloldunk. Az oldathoz 0,1 mól 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot adunk, és a reakciókeveréket 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A képződött nátriumkloridot kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonban feloldjuk, és aktívszénnel kezeljük. Az oldathoz ekvivalens mennyiségű tömény sósavat adunk, akkor a 2-(2-piridil-metiltio)-4-etil-benzimidazol-monohidroklorid kiválik. Kitermelés 0,05 mól. Olvadáspontja 180 °C.

2.—13. példa

Az 1. példával analóg módon eljárva, de kívánt esetben 2-merkapto-benzimidazol helyett a megfelelő 2-halogén-benzimidazolt és 2-klórmetil-piridin helyett 2-merkapto-metil-piridint is használva, kapjuk a következő táblázatban felsorolt vegyületeket.

5

10

15

20

25

30

35

40

I. táblázat

Előállított I képletű vegyületek

Példa

R

R‘

A

Hét

Op. ”C

2.

5-C2H5

H

—sch2—

2-piridil-180 (HC1)

3.

5-OCHj

H

—sch2—

2-piridil-155—95 (2.HCI)

4.

5-OH

H

—sch2—

2-piridil-190—200 (HC1)

5.

5-COCH3

H

—sch2—

2-pirídíI-144 (bázis)

6.

5-COOH

H

—sch2—

2-piridil-268 (bázis)

7.

5-COOC2Hs

H

—sch2—

2-píridiI-180—90 (2.HC1)

8.

H

H

—sch2—

6-metil-2-piridil-121 (HC1)

9.

H

H

—sch2—

6-klór-2-piridil-145 (bázis)

10.

H

H

—sch2—

5-metil-2-piridil-134 (HC1)

11.

5-CH2OH

H

—sch2—

2-piridil

145—51 (bázis)

12.

H

—COCHj

—sch2—

2-piridil-119—24 (bázis)

13.

H

—COOCHj

—sch2—

2-piridil-78 (bázis

3