172141. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-piridil-metil-tio)-benzimidazol-származékok előállítására
3 172141 4 romsav, perklórsav, alifás, aliciklusos, aromás vagy heterociklusos karbonsavak vagy szulfonsavak, így hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroximaleinsav vagy piroszőlősav, fenilecetsav, benzoesav, p-aminobenzoesav, antranilsav, p-hidroxi-benzoesav, szalicilsav vagy p-amino-szalicilsav, embonsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav, etilénszulfonsav, halogénbenzolszulfonsav, toluolszulfonsav, naftilszulfonsav vagy szulfanilsav, metionin, triptofán, lizin vagy arginin. Az új vegyületek fenti és más sói, például pikrátjai az előállított szabad bázisok tisztítására szolgálhatnak, a szabad bázisokat sókká alakítjuk, ezeket elkülönítjük, majd a sókból a bázisokat ismét felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad alakjai és sói között levő szoros kapcsolat következtében, a leírásban említett szabad vegyületek alatt — amennyiben lehetséges — a megfelelő sókat is értjük. A találmány szerint előállított új vegyületek a gyomorsav kiválasztását befolyásolják. A vegyületek gátolják a külső vagy belső hatás által stimulált gyomorsavkiválasztást, és így például alkalmasak a peptikus fekélyek kezelésére. A találmány szerint előállíthatok olyan vegyületek, amelyek a gyomorsavkiválasztást stimulálják, és így a bélrendszer nem kielégítő gyomorsavtermelése következtében beálló emésztési zavarok kezelésére alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületek hatását kutyákon vizsgáltuk. A kutyákon a kísérleteket módosított perfúziós technikával végeztük. Az érzéstelenített kutya gyomrát a nyelőcsövön keresztül összekötöttük a folyadék becsepegtetésére szolgáló csővel, és a folyadék elvezetésére szolgáló másik csővel az elkötött gyomorzáron át a nyombélen keresztül. 5 ml/kg testsúly térfogatban sóoldatot csepegtettünk be, és a becsepegtetett folyadékot 15 percenként cseréltük. Az így összegyűjtött mintákat „Radiometer” automatikus titrátort használva 0,04 n nátriumhidroxiddal 7,0 pH-értékre megtitráltuk, és a 15 perc alatt termelt savat kiszámítottuk (összegyűjtési periódus). A gyomorsavkiválasztást pentagasztrinnal indukáltuk, 1—2 p.g/kg/óra adagolásban, ami szubmaximális gyomorsavkiválasztást eredményezett. A vizsgált vegyületeket 0,5%-os metilcellulózos szuszpenzióban adagoltuk be a nyombélbe a lekötés helyéhez közel, a stimulálás kezdetét követően legalább 2 óra elteltével, amikor a gyomorsav-kiválasztás három egymást követő 15 perces periódusban állandó szintet ért el. A gyomorsavkiválasztást jegyeztük, és azt találtuk, hogy valamennyi találmány szerinti vegyület gátolta a gyomorsavkiválasztást. Klinikai alkalmazás során a vegyületeket általában orálisan, rektálisan vagy injekció alakjában adjuk be gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot szabad bázis vagy gyógyászatilag elfogadható nem toxikus savaddíciós só, így sósavas só, Iaktát, acetát, szulfamát vagy hasonló só alakjában tartalmazzák, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva. Az új vegyületek alatt értendők a szabad aminbázisok vagy a szabad bázisok savaddíciós sói, a vegyületeket általában vagy specifikusan említve, még akkor is, ha abban az összefüggésben, amelyben a kifejezést használtuk (például a példákban) az a tágabb értelmezésnek nem felel meg. A hordozóanyag lehet szilárd, félig szilárd, folyékony hígító vagy kapszula. A gyógyszerkészítmények előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik. A hatóanyag mennyisége a készítményben 0,1—95 súly/ó, előnyösen 0,5—20 súly% az injekciókészítményekben és 2—50 súly% az orális beadásra szolgáló készítményekben. A találmány szerinti vegyületeket dózisegységekben tartalmazó, orális beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására a választott vegyületet szilárd, poralakú hordozóval keverjük, ez lehet például laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, így burgonyakeményítő, gabonakeményítő, amikopektin, cellulózszármazékok vagy zselatin, valamint magnéziumsztearát, kalciumsztearát, polietilénglikolviaszok stb., és tablettákká préseljük. Ha bevonattal ellátott tablettákat akarunk előállítani, akkor a fenti módon készített magot tömény cukoroldattal vonhatjuk be, amely például gumiarábikumot, zselatint, talkumot, titándioxidot vagy hasonló anyagokat tartalmaz. Bevonhatjuk a tablettákat valamely lakk oldatával is, amit könnyen illő szerves oldószerrel vagy oldószerkeverékkel készítünk. A bevonathoz színezéket adhatunk a különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták megkülönböztetése céljából. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) és hasonló zárt kapszulák elkészítésénél a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagot granulátum alakjában tartalmazhatják szilárd, poralakú hordozókkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítővel (például burgonyakeményítő, gabonakeményítő, amilopektin), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombinálva. Rektális alkalmazásra a dózisegységek elkészíthetők kúpok alakjában, amelyek a hatóanyagot semleges zsíralapanyaggal keverve tartalmazzák, vagy elkészíthetők rektális zselatinkapszulák alakjában, amelyek a hatóanyagot növényi olajokkal vagy paraffinolajjal keverve tartalmazzák. Az orális beadásra alkalmas folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók, például 0,2—20 súly% hatóanyagot tartalmazó oldatok, a készítmények többi része cukor, és etanol, víz, glicerin és propilénglikol keveréke. Kívánt esetben a folyékony készítmények tartalmazhatnak színezőanyagot, ízanyagokat, szacharint és sűrítőanyagként karboximetilcellulózt. Parenterális injekciókhoz alkalmas oldatok készíthetők a hatóanyag gyógyászatilag elfogadható vízoldható sóinak vizes oldatai alakjában, amelyek a hatóanyagot előnyösen 0,5—0,10 súly'% koncentrációban tartalmazzák. Az oldatok tartalmazhatnak még stabilizátorokat és/vagy pufferanyagokat, és előnyösen különböző dózisegységeket tartalmazó ampullákba vannak kiszerelve. Orális beadásra alkalmas tabletták a következő módon készíthetők: a szükséges szilárd anyagokat megfelelő szemcseméretre megőröljük vagy megszitáljuk. A kötőanyagot homogenizáljuk, és megfelelő mennyiségű oldószerben szuszpendáljuk. A hatóanyagot és a szükséges segédanyagokat a kötőanyag oldatával folytonos és állandó keveréssel elegyítjük úgy, hogy az oldat a masszában egyenletes eloszlásban legyen anélkül, hogy annak egyes részeit túlnedvesítené. Az oldószert rendszerint olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a massza konzisztenciája olyan legyen, mint a nedves hó. A poralakú keveréket a kötő-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
