172132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-kloroszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására
9 172132 10 epoxidvegyületek, így az etilénoxid, propilénoxid, epiklórhidrin, vagy az l,2-epoxi-3-fenoxipropán. Ezek az anyagok bár nem mutatnak alkalikus tulajdonságokat, reagálnak a savas anyagokkal és eltávolítják azokat a reakció-rendszerekből. Ezeket a reagenseket bővebben ismerteti Hunsberger és Tien a Chem. Ind. 88 (1959), és Buddrus, Angew. Chem. Internat. Edit., Vol. 11 (1972), 1041—1050. old. irodalmi helyeken. A nem-alkalikus saveltávolító anyag mennyisége a szulfinilklorid előállításánál nem döntő jelentőségű. Előnyösen azonban olyan mennyiségnek kell jelen lennie, hogy a várható hidrogénkloridot lekösse. A nem-alkalikus saveltávolító anyagot feleslegben alkalmazhatjuk ugyan anélkül, hogy káros következményekkel járna a szulfinilklorid előállításánál, a nem-alkalikus saveltávolító anyag feleslegben való jelenléte jelentőséget kap akkor, ha a szulfinilkloridot tartalmazó reakcióelegyet a megfelelő 3-exometiléncefam-szulfoxiddá kívánjuk feldolgozni, illetve átalakítani. Éppen ezért nagyon előnyös, ha a sztannikloriddal történő gyűrűzárás előtt a szulfinilkloridot elkülönítjük a feleslegben levő nem-alkalikus saveltávolító anyagtól, valamint a saveltávolító anyag és a fejlődött hidrogénklorid reakciójánál képződött anyagtól. A szulfinilklorid egy jellegzetes előállításánál a találmány szerinti eljárás során úgy járunk el, hogy mólegyenértéknyi penicillinszulfoxidot és N-klórhalogénező szert valamely alkalmas előre szárított oldószerben összekeverünk. A keletkező elegyet a kívánt reakcióhőmérsékletre melegítjük, amely előnyösen valamivel magasabb a 6-amidopenicilIin-szulfoxid kiindulási anyagra, mint a 6-imidopenicillin-szulfoxid kiindulási anyagra. A reakcióelegyet a kívánt hőmérsékleten a megadott reakcióidéig melegítjük. Előnyösen olyan oldószert választunk, amelynek a forráspontja a visszafolyatási hőmérsékleten, illetve a reakcióhőmérsékleten van. A reakcióidő lejárta után a reakciót befejezzük oly módon, hogy a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel mossuk és alkalmas szervetlen szárítószer felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a szulfinilklorid terméket általában amorf szilárd anyagként elkülönítjük. A fenti előállítási módszer mellett egy más módszer szerint a penicillinszulfoxidésztert feloldjuk a kiválasztott oldószerben, az elegyet a reakcióhőmérsékletre melegítjük és az N-klórhalogénező szert önmagában vagy oldószerben cseppenként hozzáadjuk a melegített elegyhez. A hozzáadás befejezése után a keletkező reakcióelegyet szokásosan állni hagyjuk a megadott reakciókörülmények között. A reakcióelegyet ezután a fent leírt vagy ahhoz hasonló módon feldolgozzuk. A következőkben példaképpen a következő (I) általános képletnek megfelelő szulfinilkloridokat soroljuk fel: metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-(2-kIórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-1 -azét idinil)-3-butenoát, 2,2,2-triklóretil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3- -acetamido-Eazetidinilj-S-butenoát, p-nitrobenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-butiramido-1 -azetidinil)-3-butenoát, p-nitrobenzil-3-metil-2-[2-klórszulfinil-4-oxo-3-(4-nitrobenziloxikarbamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, izobutil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-benziloxikarbamido-1 -1 -azetidinil)-3-butenoát, etil-3-metil-2-[2-klórszulfinil-4-oxo-3-(terc-butoxikarbamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, etil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-benzamido-l-azetidinil)-3-butenoát, p-metoxibenzil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenilacetamido-I-azetidíníl)-3-butenoát, 2,2,2-triklóretil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-fenoxiacetamido-l-azetidinil)-3-butenoát, p-nitrobenzil-3-metil-2-['2-klórszulfinil-4-oxo-3-(2'-nitrofenilacetamido)-l-azetidinil]-3-butenoát, p-nitrobenzil-3-metil-2-[2-klórszulfinil-4-oxo-3(a-benzoiloxikarbonilaminofenilacetamido)-azetidinil]-3-butenoát, terc-butil-3-metil-2-[2-klórszulfinil-4-oxo-3-)a-terc-butiloxikarbonilaminofenilacetamido)-1 -azetidinilj-3- -butenoát, és a benzil-3-metil-2-{2-klórszulfinil-4-oxo-3-[(2',2'-dimetil-3'-nitrozo-5'-oxo-4'-(4"-formiloxifenil)-imidazolidin-l'-il)]-l-azetidinil}-3-butenoát. Ahogy már említettük az előzőekben, a találmány szerinti eljárással előállított szulfinilkloridok közbenső termékekként használhatók és gyűrűzárással a megfelelő 3-exometiléncefamszulfoxidokká alakíthatók, amelynek során a szulfinilkloridokat valamely Friedel- Crafts katalizátor, például sztanniklorid, jelenlétében ciklizáljuk. A 3-exometiléncefamszulfoxid ciklizált termékek antibiotikus hatású vegyületek előállításánál közbenső termékekként szolgálnak. A szulfoxidokat ismert módszerekkel, így foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal dimetilformamidban redukáljuk és így a megfelelő 3-exometiléncefam-vegyületeket kapjuk. Az exometiléncefam-vegyületek felhasználhatók (X) általános képletnek megfelelő új cefem-antibiotikumok előállítására, ahol B például klóratom, brómatom vagy metoxi-csoport. A 3-exometiléncefam-vegyületeknek az ilyen kémiai átalakításai ismeretesek a kémiai irodalomból [Robert R. Chauvette és Pamela A. Pennington, Journal of the American Chemical Society, 96, 4986 (1974)]. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban példákon mutatjuk be, megjegyezzük azonban, hogy a találmány nem korlátozódik csupán a példákban leírt módszerekre. 1. példa Metil-3-metil-2-(2-klórszulfinil-4-oxo-3-ftálimido-l-azetidinil)-3-butenoát előállítása 18,8 g (50 mmól) metil-6[j-ftálimido-2,2-dimetüpenam-3-karboxilát-l-oxid és 6,7 g (50 mmól) N-klórszukcinimid 1000 ml száraz széntetrakloriddal készített oldatát 70 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük és.előbb vízzel, majd sóoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. Ily módon 19,5 g (95%) címszerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag alakjában. Az NMR spektrum (CDC13) azt mutatja, hogy a termék szulfinilklorid. NMR (CDCI3) 8 1,97 (széles s, 3), 3,86 (s, 3), 5,05 (br. s, 2), 5,2 (d, 1, J = 2 Hz), 5,77 (d, 1, J =4 Hz), 5,9 (d, 1, J = 4 Hz) és 7,83 (m, 4). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
