172132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-kloroszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására
7 172132 8 pil-N-klórbenzolszulfonamid, vagy az N-p-nitrofenil-N-klórciklohexánszulfonamid. Egy további előnyös N-klórhalogénező szer, amely a találmány szerinti szulfinilkloridok előállításánál használható, az (e,) általános képletnek megfelelő szulfimid, ahol Y jelentése o-fenilén-csoport, —CH2—CH2- vagy —CH2—CH2—CH2-csoport. Ezek a vegyületek például az o-szulfobenzoil-N-klórimid, a ß-szulfopropionil-N-klórimid, a y-szulfobutiril-N-klórimid lehetnek. A találmány szerinti szulfinilkloridok előállításánál előnyösen használhatók N-klórhalogénező szerekként az (f|) általános képlettel leírható N-klórimidek is, ahol Z o-fenilén-csoport, —CH2—CH2- vagy —CH2—CH2— —CH2-csoport. E vegyületek képviselői az N-klórftálimid, az N-klórszukcinimid és az N-klórglutárimid. N,N-diklórhidantoinok szintén használhatók halogénező szerekként a találmány szerinti szulfinilkloridok előállítása során. Ezek a hidantoinok a (g) általános képletnek felelnek meg, ahol A hidrogénatom vagy metil-csoport. Ilyen vegyületek példáiként az 1,3-diklórhidantoint, az l,3-diklór-5-metilhidantoint és az l,3-diklór-5,5-dimetilhidantoint nevezzük meg. Más típusú halogénező szerek, amelyek a találmány szerinti eljárás folyamán alkalmazhatók az izocianursavak osztályába tartoznak, a (IX) képletű N,N',N"-triklórizocianursavat foglalják magukban. A találmány szerinti eljárásban használható N-klórhalogénező szerek egy része kereskedelmi forgalomban van, más része pedig ismert vegyipari módszerekkel előállítható. N-klórhalogénező szerek előállítását részletesen Bachard és mtsai. a J. Org. Chem.39, (1974), 3136— 3138. oldalán, Theilacker és mtsai. Liebigs Ann. Chem. 703 (1967), 34—36. old. és Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Volume (V/3. 796—810. oldal irodalmi helyeken ismertetik. A találmány szerinti eljárás folyamán nagyon előnyösen alkalmazható N-klórhalogénező szerek az N-klórimidek, és különösen az N-klórszukcinimid vagy az N-klórftálimid. A penicillinszulfoxidnak N-klórhalogénező szerrel való reakcióját általában úgy végezzük, hogy legalább 1 mól és legfeljebb 1,5 mól halogénező szert veszünk egy mól penicillin-szulfoxidészterre. A halogénező szert nagyobb feleslegben is alkalmazhatjuk, azonban előny nem származik belőle. Éppen ezért előnyösen 1,0—1,1 mól halogénező szert számítunk 1 mól penicillin-szulfoxidészterre. A keletkező elegyet előnyösen valamely megfelelő közömbös szerves oldószerben oldjuk és 75— 135 C°-on melegítjük. A reakcióhőmérsékletet azonban előnyösen 100 C° és 120 C° között, elsősorban pedig körülbelül 110 C°-ra választjuk. „Közömbös szerves oldószeren” olyan szerves oldószert értünk, amely a szulfinilklorid képzésének körülményei között észrevehető mértékben nem reagálnak sem a reakcióban résztvevő anyagokkal, sem pedig a termékekkel. Alkalmas szerves oldószerek azok, amelyeknek a forráspontja legalább olyan magas, mint a reakcióhőmérséklet. Ilyen oldószerek például aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, etilbenzol vagy kuntól; halogénezett szénhidrogének, így széntetraklorid, klórbenzol, bromoform, brómbenzol, etiléndiklorid, 1,1,2-triklóretán vagy etiléndibromid; alifás nitrilek, így acetonitril vagy propionitril; és más megfelelő közömbös oldószerek lehetnek. Előnyös oldószerek azok, amelyeknek a forráspontja abba a hőmérséklettartományban van, amelyben a reakciót kivitelezzük, így lehetőség van visszafolyatás közben reagáltatni a hőmérséklet ellenőrzése nélkül. Különleges reakciókörülmények esetén toluolt vagy 1,1,2-triklóretánt használunk oldószerként, ha a reakcióhőmérséklet olyan, hogy visszafolyatás közben dolgozunk. A találmány szerinti eljárásnál az a követelmény, hogy a reakciót vízmentes körülmények között végezzük. A „vízmentes körülmények” megjelölés nem jelenti azt, hogy teljesen nedvesség kizárása mellett kell dolgozni, csupán az a követelmény, hogy nagyobb mennyiségű nedvesség ne legyen jelen a reakcióelegyben. Az említett folyamatok akkor valósíthatók meg, ha vízmentes reakció-rendszert alkalmazunk. A halogénező szer, mivel általában reagál vízzel, rendszerint nem lehet nedvesség-forrás a reakcióelegyben, bizonyos felesleges mennyiségű nedvesség a reakció során alkalmazott oldószerből kerülhet a reakcióelegybe. Éppen ezért az oldószert felhasználás előtt előkezeljük a nedvesség eltávolítása érdekében. Az oldószert a kívánt mértékben megszabadíthatjuk a nedvességtől, ha olyan szárítóanyaggal hozzuk érintkezésbe, amely megköti a nedvességet és hatásosan eltávolítja az oldószerből. Ilyen szárító anyagok a vízmentes nátriumszulfát, magnéziumszulfát, nátriumkarbonát, káliumkarbonát, kalciumkarbid, kalciumklorid, kalciumhidrid, káliumszulfát, kalciumoxid vagy molekulaszita. Abban az esetben, ha az oldószer a vízzel azeotrop elegyet alkot, a nedvességet úgy távolítjuk el, hogy az oldószert a visszafolyatás körülményei között valamely ismert készülékben forraljuk. Erre a célra rendszerint Dean-Stark csapdát vagy Barrett típusú vízleválasztó csapdákat alkalmazunk, amelyek segítségével a nedvességet azeotrop-elegyként távolítjuk el az oldószeres közegből. A penicillin-szulfoxidészter kiindulási anyag maga is tartalmazhat nedvességet. Ezt a nedvességet úgy távolíthatjuk el, hogy a penicillinszulfoxidot valamely jellegzetes szárító módszerrel, így vákuumban valamely szárítószekrényben alacsony, legfeljebb 50 C°-os hőmérsékleten, szárítjuk. Emellett még a penicillin-szulfoxidészter nedvességtartalmát úgy is eltávolíthatjuk, hogy hozzáadjuk az oldószerhez és a vizet azeotropos desztillációval kinyerjük az elegyből. A penicillin-szulfoxidésztert és az N-klórhalogénező szert tartalmazó elegyet általában a megadott hőmérséklet-tartományban melegítjük 0,5—4 óra, előnyösen 1—2 óra hosszat, ezután pedig a szulfinilkloridot úgy izoláljuk, hogy az oldószer eltávolítása érdekében a reakcióelegyet vákuumban lepároljuk. A szulfinilkloridot elkülöníthetjük ugyan a reakcióelegyből, azonban erre nincs szükség, amennyiben további reakcióban felhasználjuk. Felismertük, hogy bizonyos esetekben kívánatos, ha valamely nem-alkalikus saveltávolító anyagot is adunk a reakcióelegyhez. Bizonyos még nem ismert okokból kis mennyiségű hidrogénklorid válhat szabaddá a reakcióelegyben. A nem-alkalikus saveltávolító anyag teljesen közömbös marad a normális, hidrogénkloridtól mentes reakcióelegyben, de a szükséges mértékben aktiválódik, mihelyt hidrogénklorid fejlődik és eltávolítja azt a reakcióközegből. Jellegzetes nem-alkalikus saveltávolitó anyagok az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
