172132. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-kloroszulfinilazetidin-4-on-származékok előállítására
3 172132 4 klorid és az olefines részek egyesítését foglalja magában az azetidin-4-on kiindulási anyagban. A találmány tárgya tehát új eljárás (I) általános képlett! szulfinilklorid előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képlett! penicillinszulfoxidot valamely (VIII) általános képlett! N-klór-halogénező szerrel reagáltatunk 75 C° és 135 C° közötti hőmérsékleten közömbös oldószerben és vízmentes körülmények között, e képletekben R, 1—4 szénatomos alkil-, 2,2,2-trihalogénetil- vagy p-nitrobenzil-csoport, R (1) egy (a) általános képletű imido-csoport, ahol R2 1,2-fenilén-csoport, (2) egy (b) általános képletű amido-csoport, ahol R3 hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkil-csoport, 4-nitrobenziloxicsoport, vagy egy R"—CH-általános képletű I W csoport, ahol R" fenil-, fenoxi- vagy tienilcsoport, és W hidrogénatom vagy terc-butoxikarbonil-amino-csoport, (3) egy (c) általános képletű imidazolidinil-csoport, ahol R' jelentése fenilcsoport és U nitrozocsoport ; vagy (4) egy (d) képletű imido-csoport, ahol R' jelentése fenilcsoport R4 2,2,2-triklóretoxi-csoport, és m értéke 1. A találmány szerinti eljárással (III) általános képletnek megfelelő új szulfinil-kloridokat állítunk elő, ahol R[ valamely fenti karbonsavat védő csoport, R3 jelentése pedig az előzőekben megadott, R csoport jelentésének megfelelő. Az (I) általános képletű vegyületekben R valamely (a) általános képletű ciklusos imido-csoport lehet. Ez a ciklusos imido-csoport, amelyet R2 határoz meg a nitrogén-karbonil-kombinációval, amelyhez kapcsolódik, úgy alakítható ki, hogy a 6-aminopenicillánsav (6—APA) 6-amino-csoportját vagy a 6—APA valamely észterét valamely dikarbonsavval vagy ennek anhidridjével vagy más reakcióképes változatával reagáltatjuk és a kapott származékot valamely 1—4 szénatomos halogénhangyasav-alkilészterrel, például klórhangyasav-etilészterrel, hozzuk reakcióba valamely szerves bázis jelenlétében. R2 2—4 szénatomos az 1,2-fenilén-csoport és egy dikarbonsav maradékának tekinthető, így a ciklusos imidcsoport ilyen dikarbonsavból, ennek anhidridjéből vagy ennek valamely megfelelő reakcióképes változatából állítható elő. Ciklusos imidek előállíthatók például savakból, így maleinsavból, metilmaleinsavból, ftálsavból vagy ezek anhidridjeiből, valamint rokon vegyületekből és hasonló reakcióképes származékokból. A megadott fajta további ciklusos anhidridek a Journal of Organic Chemistry irodalmi helyen (26. kötet, 3365— 3367. oldal, 1971. szeptember) vannak leírva. A 6- -ftálimidopenicillánsav 6—APA-ból és N-karboetoxiftálimidből és előállítható Y. G. Perron és mtsai. által a Journal of Medical Chemistry (5. kötet, 1016. oldal, 1962) folyóiratban ismertetett módon. Az R csoport még valamely (c) általános képletű imidazolidinil-csoport is lehet, ahol U nitrozocsoport és R' fenil-csoport. Ezenkívül R csoport egy (d) képletű imido-csoport is lehet, ahol R' fenil-csoport, m értéke 1 és R4 2,2,2-triklóretoxi-csoport . A találmány szerinti eljárás során alkalmazott penicillinszulfoxid kiindulási anyagokat, ahol R az előzőekben leírt imidazolidinil-csoport, ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő, így valamely (IV) általános képletű penicillint vagy valamely ennek megfelelő szabad savat acetonnal reagáltatunk mérsékelten bázikus körülmények között és így a labilis (V) általános képletű közbenső terméket állítjuk elő. Ezt a terméket azután a stabilis N-nitrozo- vagy N-acetil-származékká alakítjuk oly módon, hogy a terméket nátriumnitrittel vagy ecetsavanhidriddel kezeljük savas körülmények között hűtés mellett. A kapott terméket ezután ismert módon a megfelelő szulfoxiddá oxidáljuk. Az előállítási módszereket Gottsteinés mtsai. [J. Org. Chem.,37,(1972), 2765] és Heusler [Helvetica Chimica Acta 55. (1972), 388] írják le részletesen. Ahogy a penicillin és a cefalosporin előállításában járatos szakemberek előtt ismeretes, a találmány szerinti eljárás során használt penicillinszulfoxid kiindulási anyagok egynémelyike könnyen előállítható megfelelő penicillin-forrásokból, így a természetesen előforduló Penicillin G és/vagy Penicillin V anyagokból. A 6-aminopenicillánsav (6—APA) a fenti természetesen előforduló penicillinekből is előállítható a 6-acil-helyettesítőnek ismert módszerekkel való lehasítása útján. Lehetőség van a találmány szerinti kiindulási anyagoknak 6—APA-ból jól ismert módszerekkel történő előállítására is. így például a 6—APA a kívánt észterré alakítható a 3-karboxil-csoportnak valamely jellegzetes észterezési módszerrel való észterezése útján. Ezenkívül a 6—APA amino-csoportját acilezhetjük valamely R helyettesítőnek megfelelő csoport előállítására. Ezt úgy végezzük, hogy a 6—APA vegyületet a kérdéses acil-csoportot szolgáltató sav aktivált alakjával reagáltatjuk. Ilyen aktivált formák a megfelelő savhalogenidek, anhidridek vagy az aktivált észterek, így a pentaklórfenilészter. Hasonlóképpen a penicillint szulfoxiddá oxidálhatjuk az ismert módszerek valamelyikével, ideszámítva a penicillinnek m-klórbenzoesavval vagy nátriumperjodáttal való kezelését is. Ezeket az átalakításokat, 6—APA-vegyületté való hasítást, észterezést, acilezést és oxidációt tetszés szerinti sorrendben végezhetjük összhangban a kérdéses szerkezeti módosításokkal. Az egyes lépések így az átalakítások a szakemberek által ismert módszerekkel, körülmények között, könnyen hozzáférhető anyagokkal elvégezhetők. A találmány szerinti eljárás során előnyösen használt peniciilin-szulfoxidészterek a (VI) általános képletnek megfelelő vegyületek, ahol m jelentése 0 vagy 1, míg R| valamely karbonsavat védő csoport. Ennek megfelelően az előnyös (I) általános képletű szulfinilkloridok a (VII) általános képletnek felelnek meg, ahol m értéke 0 vagy 1, míg R3 valamely karbonsavat védő csoport. A találmány szerinti eljárással előállított szulfinilkloridok, amelyek némelyike új vegyület, valamely penicillin-szulfoxidésztemek és egy N-klórhalogénező szernek az egymásrahatása útján emelt hőmérsékleten keletkeznek. Az „N-klórhalogénező szer” megjelölés olyan reagensre vonatkozik, amelynél legalább egy klóratom közvetlenül kapcsolódik a nitrogénatomhoz, a reagens szerkezetének megmaradó része vagy részei pedig elegendő elektronvonzó-erővel rendelkeznek ahhoz, hogy a szulfinilklorid előállításánál olyan nitrogéntartalmú vegyü-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
