172101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2,3-dioxopiperazin-származékok előállítására
3 172101 4 Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelent, és R2 és A a fenti jelentésűek - egy IV általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Y halogénatomot jelent, és R3 és X a fenti jelentésűek - reagáltatunk. A III általános képletben R1 hidrogénatomot vagy védőcsoportot jelenthet. Védőcsoportként azok a csoportok használhatók, amelyek a IV általános képletű vegyülettel reagáltatva, könnyen eltávolíthatók. Ilyen védőcsoportok közé tartoznak a szerves szililcsoportok, például trimetilszilil-, dimetilszilil-, trimetoxiszilil- stb. csoportok és a szerves foszforcsoportok, például vagy -(C2H50)2P- képletű csoportok. Az I, II és III • általános képletekben A alkilcsoportot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, dodecilcsoportot stb., alkenilcsoportot, például vinil-, propenil-, butenilcsoportot stb., alkadienilcsoportot, például 1,3-butadienil-, 1,3-pentadienilcsoportot stb., cikloalkilcsoportot, például ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilcsoportot stb., aralkilcsoportot, például benzil-, fenetilcsoportot stb. vagy arilcsoportot, például fenil-, naftilcsoportot stb. jelenthet. A fent említett A csoportok mindegyike például halogénatomokkal, hidroxil-, alkil-, alkoxi-, alkiltio-, nitro-, ciano-, karboxil-, acil-, aciloxi-, alkilamino-, ciklusos aminocsoportokkal és hasonlókkal lehet szubsztituálva. Azt a III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 hidrogénatomot jelent, azaz a Illa általános képletű vegyületet, könnyen előállíthatjuk úgy, hogy N-szubsztituált etiléndiamint J. L. Riebsomer módszere szerint [J. Org. Chem., 15, 68-73 (1950)] oxálsavdiészterrel reagáltatunk. A jelentősebb Illa általános képletű vegyületeket az 1. táblázatban soroljuk fel. Továbbá azt a III általános képletű vegyületet, amelynek képletében R1 védőcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a Illa általános képletű vegyületet savmegkötőszer, például nitrogént tartalmazó szerves bázis, többek között trietilamin, tributilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, piridin, diaza-bicikloundecén stb. jelenlétében vagy távollétében szililezőszerrel vagy foszforilezőszerrel reagál tatjuk. Az R3 jelű észtercsoportok közé azok a csoportok tartoznak, amelyek a 6-amino-acilamino-penicillánsavak és 7-amino-acilamino-cefalosporánsavak alcsoportjában levő aminocsoporttal reagálni képesek. Ezeknek a csoportoknak különösen előnyös példái a szubsztituált alkoxicsoportok, núnt amilyen a triklórmetoxi-, cianometoxicsoport stb. A találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását az alábbiakban ismertetjük. A III általános képletű vegyületet a IV általános képletű vegyülettel legalább egy iners oldószerben savmegkötőszer jelenlétében vagy távollétében reagáltatjuk. Az oldószer például metilénklorid, kloroform, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, metilacetát, aceton, metiletilketon, 1,2-dimetoxietán, benzol és hasonlók lehetnek. Savmegkötőszerek például a következő vegyületek: nitrogént tartalmazó szerves bázisok, például trietilamin, tributilamin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, piridin, di-aza-biciklo-undecén stb. A reakciót rendszerint —60 és +50 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakció időtartama rendszerint 30 perc és 4 óra között van. A reakció lejátszódása után a kivált vegyületet a reakcióoldatból szokásos eljárással könnyen kinyerhetjük. Az így kapott terméket a tiszta vegyület előállítására szükség szerint oldószerből átkristályosíthatjuk, vagy oldószerrel moshatjuk, ilyen oldószer például az aceton, izopropüalkohol, metilénklorid, dietiléter és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik az alábbi példák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1. 8 g oxálsav-dietilészter és 8 ml etanol keverékéhez szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk 4,4 g N-etil-etiléndiamint. A kapott keveréket 3 óra hosszat reagáltatjuk, majd az etanol eltávolítására melegítjük. A kapott maradékot 10 ml dioxánból átkristályosítva 5,4 g (76,0%) l-etil-2,3-dioxo-piperazint kapunk. Olvadáspontja 124°. 2. 0,71 g fentiek szerint előállított l-etil-2,3-dioxo-piperazin 15 ml vízmentes dioxánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 0,70 g trime til szililkl or id ot és 0,83 ml trietilamint. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, mire a trietilamin-hidroklorid kiválik. Ezt a hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, és a szüredéket 5 és 10° között hozzácsepegtetjük foszgén 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, majd a reakciókeveréket 5 és 10° között 30 percig és szobahőmérsékleten 2 óra hosszat reagáltatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva halványsárga kristályok alakjában 1,0 g 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonilkloridot kapunk. Infravörös színképe (KBr) cm'1 :i'c=o 1780,1660. A fent leírt műveletet megismételve, de kiindulási anyagként a megadott III általános képletű vegyületet használva, a 2. táblázatban feltüntetett vegyületeket kapjuk. 2. példa 3,56 g l-etil-2,3-dioxo-piperazin 25 ml metilénkloriddal készült oldatához -5 és -10° között hozzácsepegtetünk 3,27 g trimetüszililkloridot és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
