172089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolinszármazékok előállítására
3 172089 4 ciklusos amidinek (például 1,5-diaza-biciklo [3,4,0]nonén-5, l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undecén-5). A reakcióidő függ a reagensek jellegétől és a reakciókörülményektől (hőmérséklet, oldószer, bázis stb.) és általában néhány óra alatt (2-10 óra, főképpen 3-7 óra) végbemegy. A kapott reakciótermék a reakciókeverékből könnyen elkülöníthető, és a szokásos módon, így extrahálással, bepárlással, desztillálással, kromatográfiás úton, átkristályosítással stb. tisztíthatók. 10 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket a megfelelő, I' általános képlet is szemléltetheti, ahol R1? R 2 , R 3 és R4 jelentése az I általános képlet szerinti. Az alábbi táblázat egy, a találmány szerinti előállított vegyület, a 2-(3-metil-4-tiazolin-2-ilidén)-acetofenon (C-40542) hatását a kereskedelemben kapható fájdalomcsillapító és gyulladásgátló anyagok, az aminopirin és fenilbutazon hatásával összehasonlítva szemlélteti. Táblázat A vizsgálat módja Vegyület mg/kg Aminopirin Fenilbutazon C-40542 PO vonaglási érték ED50 107 385 55 R and S (élesztő) 100% 93 120 69 Arthritis 30% 140 9 9 Anti-ödéma 30% 50 48 27 Akut toxicitás LD50 1390 874 750 Jegyzet: PQ = fenilkinon, R and S = Randall and Selitto módszere. Valamennyi vegyületet orálisan adtuk be. Vizsgálati módszerek 1) PQ vonaglás (fájdalomcsillapító hatás) 35 40 DS-egereket (15-17 g testsúlyúak, hím- és nőstényállatok) intraperitoneális injekció alakjában 0,2 mg/10 g dózisban, 0,02%-os fenilkinon-oldattal kezeltünk, ami Writhing-syndromát idéz elő, és az egereket a fenilkinon beadása után 15 percig megfigyelő ketrecekben elkülönítve tartottuk. A kontroli-egereknél a vonaglási-syndroma („wrifhing-syndroma") ezalatt az idő alatt kb. tízszer jelentkezett. A találmány szerinti vegyülettel kezelt egereknél ez a syndroma 15 percig nem mutatkozott, a vegyület tehát fájdalomcsillapító hatású. Az 45 EDso-et Brownlee és tsai [Fed. Proc, 18, 412 (1959)] „up and down" módszerével számítottuk ki. 2. R and S élesztő (fájdalomcsillapító hatás) 50 Ödéma előidézése céljából patkányok hátsó lábának talpába se. injekció alakjában 0,1 ml 20%-os sörélesztő-szuszpenziót juttattunk. A kezelést követő 120 perc elteltével a patkányok lábát 55 analgéziamérővel érzékennyé tettük, és megállapítottuk a fájdalom küszöbértékét, mint azt az értéket, amelynél a patkányok küzdenek, hogy a fájdalomtól megszabaduljanak. 60 3. Arthritis (járulékos) (gyulladásgátló) A Mycobacterium tubercolosis törzsből 0,5 mg 10 db, 15-17 g testsúlyú, hím és nőstény elhalt mikroorganizmust paraffinolajban szuszpen- DS-egeret használtunk minden csoportban a kísérlet dálva a patkányok farkába se. beadtunk. 65 minden dózis-szintjéhez. Valamennyi vizsgálandó 21 nap múlva kiválasztottuk azokat az állatokat, amelyeknél a hátsó lábak izületeiben tipikus arthritis mutatkozott. Ezekből 8 patkányt vettünk 1 csoportba. Ezeknek a patkányoknak a vizsgált vegyületet naponta kétszer, összesen ötször orálisan beadtuk, és az utolsó kezelést követő 5 óra elteltével az izületekben jelentkező ödéma terjedelmét térfogatmérő segítségével megmértük. 4.Anti-ödéma (carrageenin) (gyulladásgátló) A gyulladásgátló hatást úgy állapítottuk meg, hogy 0,1 ml 1%-os carrageenin beadása után a gyulladásban levő láb vastagságát mikroskálás mérőeszközzel megmértük. A kiértékelést részleteiben a következőképpen végeztük: első nap megmértük a hátsó láb dagadtságát a vizsgálandó vegyület beadása nélkül. Ezt az értéket használtuk kontrollértékként. Második nap az állat másik lábát mértük meg, a kísérleti vegyület hatásának megállapítása céljából. A vegyület gyulladásgátló hatását úgy állapítottuk meg, hogy a két láb dagadtságának fokát összehasonlítottuk és a gátló hatás százalékában fejeztük ki [Benitz és tsai, Arch. int. Pharmacodyn., 144, 185 (1963)]. 5. Akut toxicitás 2
