172089. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolinszármazékok előállítására
172089 vegyületet 4—5 dózisban próbáltuk ki. A halálozási arányszámot a vizsgálandó vegyület beadását követő 72 óra alatt állapítottuk meg. Az LDS0 értékét Bliss módszerével számítottuk ki. Mint már említettük, az I általános képletű 5 vegyületek sokkal erősebb fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatást mutatnak, mint a kereskedelemben kapható fájdalomcsillapító és gyulladásgátló szerek, az aminopirin és a fenübutazon. Ha az I általános képletű tiazolin-származékokat 10 fájdalomcsillapító vagy gyulladásgátló szerekként alkalmazzuk, akkor beadhatjuk ezeket önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal kombinálva, amelyek mennyiségét a vegyületek oldhatósága és kémiai tulajdonságai, a beadás 15 módja szabja meg. A vegyületeket a gyógyszerészeiben szokásos formákban készítjük el. így megfelelő kötőanyagokkal orális beadásra tabletták vagy kapszulák alakjában készíthetjük ki a vegyületeket, amelyek egyetlen dózisban vagy osztott 20 dózisokban alkalmazhatók. A dózisok napi 50-1500 mg hatóanyagot tartalmaznak. A vegyületek felnőtt embereknek parenterálisan, így im., ív. vagy se. injekciók alakjában is beadhatók 10-300 mg dózisokban, steril, vizes oldatok forrná- 25 jában, amelyek 0,1-2% hatóanyagot tartalmaznak. Az oldatokat konyhasóval vagy glükózzal készítjük, hogy azok izotóniás oldatok legyenek. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy a találmány 30 oltalmi körét a példákra korlátoznánk. A példákban az UV spektrumok extinkciós maximumai után zárójelben levő számok az e-értékek (fajlagos extinkciós koefficiensek). 35 Példa: 10 mmól 2,3-dimetil-tiazóliumjodidot és 11 mmól dietil-benzoil-foszfonátot 20 ml száraz dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz nitrogénatmoszférában hozzáesepegtetjük 40 15 mmól l,5-diaza-biciklöT5,4,0]undecén-5 6 ml dimetilformamiddal készített oldatát és a reakciókeveréket 2 órán át -(20-15) C°-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert 45 csökkentett nyomáson, 60C°-on ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot kloroformban feloldjuk, és szilikagéloszlopon áten- 50 gedjük (3 cm átmérő, 5 cm hosszú). A kloroformos eluátumot szárazra pároljuk, és a maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Halványsárga tűk alakjában 1,43 g 2-(3-metil-4-tiazolin-2-ilidén)-acetofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 149 C°. A 55 hozam 66%. UV spektrum X (etanolban): 246 nm (9350) és 381 nm (24.9 30^aX MMR spektrum (CDC1 3) 5-értékek ppm-ben: 3,48 (3H, szingulett, N-CH3 ), 6,35 (1H, széles, =C-H), 60 6,35 és 6,78 (2H, AB kvartett, J=4,l Hz, H-C=C-H), 7,30-8,03 (5H, miltiplett, aromás gyűrű). Hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: 65 1. A 2-(3,4-dimetil-4-tiazolin-2-ilidén)-acetofenont (az I általános képletben Ri=R2*=—CH 3 R3 =-H, R 4 =-Ph) 2,3,4-trimetil-tiazóliumjodidból és dietil-benzoil-foszfonátból. Op.: 175 C°. UV spektrum Xmax (etanolban): 237 nm (9 470) és 385 nm (25 790). MMR spektrum (CDC1 3) 6-értékek ppm-ben: 2,20 (3H, dublett, J=l,2 Hz, =C-CH3 ), 3,43 (3H, szingulett, N-CH3 ), 6,09 (1H, kvartett, J=l,2 Hz, =C(S)-H), 6,32 (1H, széles, =C-H), 7,30-8,05 (5H, multiplett, aromás gyűrű). 2. A 2-(3-benzil-4-metil-4-tiazolin-2-ilidén)-acetofenont (az I általános képletben: Ri=PhCH2, R 2 =-CH3 . R 3 = -H, R 4 =-Ph) 3-benzü-2,4-dimetü--tazóliumbromidból és dietil-benzoil-foszfonátból. Op.:157C°. UV spektrum X (etanolban): 233 nm (12 590), 251 nm (váll, ldWo) és 387 nm (28 450). MMR spektrum (CDCl 3) S-értékek ppm-ben: 2,18 (3H, dublett, J=l,0Hz, =C-CH3 ), 5,13 (2H, szingulett, PhCH2 ), 6,18 (1H, kvartett, J = 1,0 Hz, C=C-H), 6,30 (1H, széles, =C-H), 6,96-7,96 (10H, multiplett, aromás gyűrű). 3. A 2-(3-benzil-4-tiazolin-2-ilidén)-acetofenont (az I általános képletben: Rí =PhCH2, R2 =R 3 = -H, R 4 =-Ph) 3-benzil-2-metiltiazóliumbromidból és dietil-benzoil-foszfonátból. Op,:117C°. UV spektrum X x (etanolban). 245 nm (10 150) és 382 nm (26 86*0*)* MMR spektrum (CDC1 3) 6-értékek ppm-ben 5,08 (2H, szingulett, PhCH2 ), 6,37 (1H, széles, =C-H), 6,74 és 6,86 (2H, AB kvartett, J = 4,8 Hz, H-C=C-H), 7,05-7,97 (10H, multiplett, aromás gyűrű). 4. A 2-[3-(4-amino-2-metil-5-pirimidinil)-metil-4--tiazolin-2-ilidén]-acetofenont (az I általános képletben: R, =-(4-amino-2-metil-5-pirimidinil)-metil, R2=R 3 =H, R 4 =-Ph) 3-(4-amino-2-metil-5-pirim i d i n i 1) - me til-2-metiltiazóliumbromid-hidrobromidból és dietil-benzoil-foszfonátból. Op.:245C° (bomlással). UV spektrum X (metanolban): 236 nm (18 240), 275 nm (6 lift) és 381 nm (24 210). MMR spektrum (DMSO-d6) 5-értékek ppm-ben:-2,32 (3H, szingulett, Pyr-2-CH3 ), 5,12 (2H, szingulett, Pyr-CH2 ), 6,63 (1H, szingulett, =C-H), 6,82 (1H, dublett, J = 4,8 Hz, 4-H vagy 5-H a tiazolin-gyűrűben), 6,95 (2H, széles, NH2 ), 7,34 - 8,05 (7H, multiplett, aromás gyűrű, pirimidin gyűrű és tiazolin gyűrű). 5. A 2-[3-(4-amino-2-metil-5-pirimidinil)-metil-4--metil-4-tiazolin-2-ilidén]-acetofenont (az I általános képletben. R, =-/4-amino-2-metil-5-pirimidinil/-metil), R2=-CH 3 , R 3 = -H, R 4 =-Ph) 3<4-amino-2--metil-5-pirimidinil)-metil-2,4-dimetil-tiazóliumbromid-hidrobromidból és dietil-benzoil-foszfonátból. Op.:254C° (bomlással). UV spektrum Xm a* (metanolban): 234 nm (17 900), 275 nm (váll, 6 000) és 385 nm (23 420). MMR spektrum (DMSO-d 6)6-értékek ppm-ben: 2,23 (3H, dublett, J = 0,8 Hz, =C-CH3 ), 2,30 (3H, szingulett, Pyr-CH3 ), 5,12 (2H, szingulett, Pyr-CH2 ), 6,52 (1H, szingulett, =C-H), 6,58 (1H, 3
