172075. lajstromszámú szabadalom • Eljárás galakto-vagy glükofuranoz- vagy-piranóz-származékok előállítására

5 172075 6 ményítővel, laktózzal, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy hasonlókkal keverhetjük össze, és a keveréket orálisan adagolható gyógyszerformákká, így tablettákká, kapszulákká, drazsékká, osztott porokká, granulátumokká és hasonlókká alakíthatjuk. Orális adagolás céljára folyékony készítményeket, például szuszpenziókat vagy elixíreket is előállíthatunk a szokásos folyékony hordozóanyagok (például víz) és segédanyagok (például ízesítőanyagok, konzerváló szerek, színezékek és hasonlók) felhasználásával. A felső légutak vírusfertőzéseinek kezelésére permeteket is előállíthatunk, ekkor hatóanyagként előnyösen az adott vegyület savaddíciós sóját, hordozóanyagként pedig célszerűen vizet használunk fel. Az új vegyületeket parenterálisan adagolható készítmények, például intramuszkulárisan adagolható injekciók formájában is forgalomba hozhatjuk. E készítmények előállításához rendszerint savaddíciós só formájában használjuk fel a hatóanyagokat, és hordozóanyagként célszerűen fiziológiás nátriumklorid-oldatot alkalmazunk. Végül az új vegyületeket kúpok formájában is kikészíthetjük. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek viszonylag kis dózisban is jó hatást fejtenek ki, mellékhatásmentesek, és toxicitásuk csekély, e vegyületeket igen széles határok között változó dózisban juttathatjuk a szervezetbe. Állatokon végzett toxicitási vizsgálatokkal megállapítottuk, hogy a vegyületek legnagyobb nem toxikus dózisa 100— 200-szorosan meghaladhatja a vegyületek minimális hatásos dózisát. Ennek megfelelően az új hatóanyagokkal végzett kezelés esetén nincs szükség a betegek olyan nagyfokú orvosi ellenőrzésére, mint az ismert vírusellenes szerek esetében. A vegyületeket általában körülbelül 1-40 mg/testsúly kg-os, célszerűen körülbelül 2-20 mg/testsúly kg-os napi dózisban adagolhatjuk a vírusfertőzés megszűnéséig. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek számos egyéb kedvező biológiai aktivitással is rendelkeznek. E vegyületek fokozzák az új feladatok megtanulásának intenzitását, továbbá védelmet nyújtanak a vízvesztés okozta halál ellen. A vegyületek pufferkapacitása a mintegy 7-9,8 közötti pH-tartományban igen jó, és így ilyen célra is alkalmazhatók. Azt találtuk továbbá, hogy az ismert szövettenyészet-közegekben tenyésztett szövetek és sejtek élettartama lényeges mértékben, gyakran többszörösére növelhető, ha a tenyésztőközeghez megfelelő mennyiségű új (I) vagy (II) általános képletű vegyületet adunk. Különösen kiemelkedő az új vegyületek ilyenirányú aktivitása emberi embriósejtek tenyésztése esetén, ezek a sejtek már 2 Mg/ml mennyiségű új (I) vagy (II) általános képletű vegyület jelenlétében is lényegesen hosszabb ideig életképesek maradnak szövettenyészetben. Az új vegyületeket a sejtek tűrőképességének határáig terjedő koncentrációban adhatjuk a szövettenyészetekhez. E tekintetben kiemelkedően előnyösnek bizonyult a 3-0-[3-(N,N-dimetilamino)-n-propil]-l,2--O-izopropilidén-glükofuranóz. Az új vegyületek alkalmazásával — a sejtek élettartamának növekedése folytán - csökkennek a szövettenyésztések költségei. További előnyös hatásként említhetjük, hogy az új vegyületek jelenlétében tenyésztett túlélő sejtek erősebbek és jobb eltartottsági állapotban vannak, mint az új vegyületek távollété-5 ben tenyésztettek. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok továbbá melegvérűek metasztatikus rákjainak kezelésére is alkalmasak. E célra a vegyületeket a korábban 10 ismertetett dózisokban adhatjuk be metasztatikus rákban, például karcinómában szenvedő melegvérűeknek, a vegyületek dózisát azonban szükség esetén a korábban megadott értékek 10—50-szeresére, sőt akár a kezelt szervezet 15 toleranciahatáráig terjedő értékre is növelhetjük. Ismert, hogy a rák okozta halál melegvérűeken a ráksejtek metasztatikus elterjedésének tulajdonítható, ami viszont arra vezethető vissza, hogy az egyedi rákképző sejtek a szervezet minden pontján 20 képesek fejlődni (Leighton J.: The Spread of Cancer, Academic Press, New York és London, 1967). A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek speciálisan ezt a metasztázis képzésére irányuló hajlamot gátolják, ezáltal a daganat nem 25 válik rosszindulatúvá, és a daganatos egyedek életben maradnak. Az (I) és (II) általános képlet az érintett vegyületek összes lehetséges izomerjét és izomer-30 -elegyét magában foglalja. Gyógyászati aktivitásuk tekintetében különösen előnyösek a megfelelő D-izomerek, azonban az L-izomerek is kedvezően alkalmazhatók. Miként már közöltük, az (I) és (II) általános 35 képletű vegyületek szerves vagy szervetlen savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, benzoesawal, p-amino-benzoesawal, p-acetamido-benzoesawal, p-hidroxi-benzoesawal, alkánszulfonsavakkal, p-toluolszulfonsawal, ecet-40 savval, alkánkarbonsavakkal, oxálsavval, borkősawal, tejsavval, piroszőlősawal, almasawal, borostyánkősawal, glükonsawal vagy glükuronsawal savaddíciós sókat képeznek. A sókat önmagukban ismert módon állítjuk elő a megfelelő szabad bázis 45 és sav reakciója, majd a képződött só elkülönítése útján. Tekintettel arra, hogy e sók rendszerint kristályosak és viszonylag nem higroszkóposak, gyógyászati készítmények előállítására igen előnyösen alkalmazhatók. 50 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 55 1. példa Egy 104g (0,4 mól) 1,2 : 5,6-di-O-izopropilidén-D-glükofuranózból 550 ml 1,4-dioxánban készített oldathoz 189,7 g (1,2 mól) 3-klór-(N,N-dimetilami-60 no)-propánt sósavas só formájában és 144 g (3,6 mól) nátrium-hidroxidot adunk. A szuszpenziót mechanikusan keverjük és 18 órán át visszafolyatás közben melegítjük. Az így előállított reakcióelegyet szűrjük, a szilárd anyagot 1,4-di-65 oxánnal mossuk, és a mosófolyadékot a megszűrt 3