172059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-benzotiazin-dioxid karboxamidjainak előállítására
7 karbonáttal mossuk. A lúgos vizes réteget aktív szénnel kezeljük, szűrjük és 3 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes savas réteget háromszor extraháljuk éterrel, szárítjuk (nátriumszulfát) és olajjá töményítjük, amely lassan kristályosodik. 5 110 mg terméket kapunk (a két lépés összkitermelése 37%), olvadáspont 152-154° IV spektrum: 2,8 (OH), 5,95 (C=0). Elemzési eredmények: C13 Hi5 0 5 NS-re 10 Számított: C = 52,52%, H = 5,09%, N = 4,71%, Talált: C =52,47%, H =5,00%, N = 4,62%. 2. példa 4-Izopropoxi-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-l,2--benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid 20 40 mg (0,135 mmól) 4-izopropoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxidot 1,5 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 14,2 mg (0,142 mmól) 2-aminotiazolt 25 0,5 ml száraz • tetrahidrofuránban. 37 mg (0,15 mmól) N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin (EEDQ) 2 ml száraz tetrahidrofuránban való hozzáadása "után a reakcióelegyet 112 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük további 37-37 mg 30 EEDQ hozzáadásával a 16. és 40. órában. A reakcióelegy rotációs bepárlóban való szárazra párlása félig szilárd anyagot eredményez, amelyet éterben szuszpendálunk és a szuszpenziót szűrjük. Az éteres szűrletet szárazra pároljuk, 20 ml meti- 35 lénkloridban felvesszük, és kétszer mossuk 25 ml 0,5 n sósavval, egyszer pedig vízzel. A szárított metilénkloridos réteget töményítve sötétszínű gumiszerű anyagot kapunk, tömegspektrum: mólsúly = 379 (számított 379). Ezt a nyers anyagot 40 további tisztítás nélkül vittük be a következő lépésbe. Hasonló módon állítható elő a megfelelő N-(2-piridil)-vegyület. 3. példa 3,4-Dihidro-4-oxo-2-metil-N-(2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid. 50 20 mg (0,053 mmól) 4-izopropoxi-2-metil-N- ( 2 -1 i azolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot és 1,0 ml 32%-os hidrogénbromidot 0,5 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk. Az oldatot 55 50°-ra melegítve 15 perc alatt csapadék képződik. 10 percen át 90°-on való melegítés után a szuszpenziót hűtjük, a szilárd fázist szűrjük, alaposan mossuk vízzel és szárítjuk. 4,0 mg (22%) anyagot kapunk, olvadáspont 243° (bomlás). 60 Tömegspektrum: mólsúly = 337 (az autentikus anyag tömegspektrumával fedésbe hozható). Keverékolvadáspont az autentikus anyaggal: olvadáspont 242°, bomlás közben. A termék és az autentikus anyag vékonyrétegkromatográfiás összehasonlítása 65 8 (9:1 aceton-hexán eluálószer, Brinkman 0,25 mm-es bevonatos TLC lemezek, szilikagél, F-254) megerősítette ezek azonosságát. Hasonló módon a 2. példa szerinti 4-alkoxi-vegyületek a megfelelő 3,4-dihidro-4-oxo-N-(2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidokká alakíthatók át. 4. példa 3,4-Dihidro-2-metil-3-oxo-4-acetil-2H-1,2--benzotiazin-1,1 -dioxid Háromnyakú gömblombikban nitrogénatmoszférában bemérünk 1,1 g (0,005 mól) 3,4-dihidro-2-metil-3-oxo-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxidot [Journal of Medicinal Chemistry 14, 973 (1971)], 0,51 g (0,005 mól) trietilamint és 10 ml száraz dimetilszulfoxidot. A reakcióelegyet 0C°-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk, miközben lassan 10 ml éterben oldott 0,40 g (0,005 mól) acetilkloridot adagolunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni és 24 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 75 ml 3 n sósavba öntjük és a maradék étert nitrogénáramban elpárologtatjuk. A keletkező szilárd csapadékot szűréssel összegyűjtjük, minimális mennyiségű forró izopropanolban oldjuk, 0C°-ra hűtjük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és levegőn szárítjuk a cím szerinti vegyület keletkezése közben. 5. példa 3-Izopropoxi-2-metil-4-acetil-2H-l ,2--benzotiazin-1,1 -dioxid Háromnyakú gömblombikba nitrogén alatt bemérünk 1,31 g (0,005 mól) 3,4-dihidro-2-metil-3--oxo-4-acetü-2H-1,2-benzotiazin-1,1 -dioxidot, 0,85 g (0,005 mól) 2-jód-propánt, 0,91 g (0,007 mól) káliumkarbonátot és 20 ml acetont. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk és szűrjük. A szűrlethez 50 ml petrolétert adunk. A keletkező csapadékot szívatással szűrjük, minimális mennyiségű forró petroléter/kloroform elegyből átkristályosítjuk és levegőn szárítjuk a cím szerinti vegyület előállítására. 6. példa N-(2-Piridil)-4-izopropoxi-2-metil-2H-l,2--benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid Háromnyakú, visszafolyató hűtővel, mágneses keverővel és cserélhető nátriumhidrogénkarbonát-csapdával ellátott gömblombikba bemérünk 18 cm3 benzolt, lem 3 (13,9 mmól) tionilkloridot, és 0,497 g (1,66 mmól) 4-izopropoxi-2-metil-2H-l,2--benzotiazin-3-karbonsav-1,1-dioxidot. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük olajfürdő segítségévei és ezen a hőmérsékleten tartjuk a gázfejlődés megszűnésétől számított 4
