172059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-benzotiazin-dioxid karboxamidjainak előállítására
9 172059 10 körülbelül 1 órán át. A reakcióelegyet vákuumban sárga olajos szilárd anyaggá töményítjük, amelyet kloroformban felveszünk és a következő lépésben azonnal felhasználunk. A savklorid kloroformos oldatát visszafolyató hűtővel felszerelt gömblombikba visszük át. Egyszerre hozzáadunk 174 mg (1,85 mmól) 2-aminopiridint és 0,16 cm3 (1,85 mmól) trietilamint. A füstképződés befejeződése után a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A reakcióelegyet ezután telített nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával lehűtjük. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget 5 cm3 kloroformmal, az egyesített szerves rétegeket 25 cm3 vízzel mossuk és a szerves rétegeket vákuumban nyers sárga szilárd anyaggá töményítjük. A szilárd anyagot 15 cm3 izopropanolban, visszafolyató hűtő alatt forraljuk és 1/2 órán át való visszafolyatás közben eldörzsöljük. Lehűlés közben sárgásfehér csapadék képződik, amelyet szívatással elkülönítünk. A levegőn szárított csapadék súlya 90 mg. Az anyalúgot vákuumban sárgásbarna olajjá pároljuk be, amelyet 5 cm3 izopropanolban felveszünk és visszafolyató hűtő alatt forralunk. Az elegyet körülbelül 0 -ra hűtjük le és a fent említett szennyezés minimális mennyiségével beoltjuk. Sűrű szuszpenzió képződik, amely 1/2 órás kevertetés alatt szemcsékké tömörül. A szuszpenziót ezután szűrjük, hideg izopropanollal mossuk és levegőn szárítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk (92 mg, 14,7%-os kitermelés). Az NMR-spektrum DCCl3 -ban a következő: aromás multiplettek 1,7—3,2 (8H) heptett 5,4-6,0 (1H) szingulett 7,0 (3H) dublett 8,6-8,7 (6H0). 7. példa 3,4-Dihidro-4-oxo-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid A 6. példa szerint előállított 1,0 g (2,68 mmól) N-(2-piridil)-4-izopropoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamidot és 50 ml 32%-os ecetsavas hidrogénbromid oldatot 0,5 órán át 18-20 C°-on kevertetünk, majd 80C°-ra melegítjük, és 10 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot 18-20 C°-ra hűtjük és a kapott csapadékot szűrjük. A szilárd terméket 20 percre 18-20 C°-on telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk, szűrjük, szárítjuk és N,N -dimetilacetamid-metanol elegyből átkristályosítjuk. 0,321 g (kitermelés 36%) terméket kapunk, olvadáspont 199-202 C°. A minta azonosnak bizonyult a cím szerinti vegyület egy autentikus mintájával a vékonyrétegkromatográfiás Rf értékek, és az IV-spektrum Talapján (KBr pasztillák), az autentikus cím szerinti vegyülettel összekeverve olvadáspont csökkenés nem volt észlelhető. 5 8. példa 3,4-Dihidro-4-oxo-2-metil-N-(2-piridil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid 10 Háromnyakú gömblombikba nitrogén alatt bemérünk 2,5 g (0,007 mól) 3,4-dihidro-4-(N-pirrolidil)-2-me til-2H-1,2-benzotiazin-3-karbonsav-klorid-1,1-dioxidot [Journal of Medicinal Chemistry 16, 44 (1973)] 40 ml 4:1 száraz tetrahidrofurán-15 -benzol elegyben oldva. Ehhez részletekben 10 perces időtartam alatt hozzáadunk 11,7 ml száraz tetrahidrofuránban oldva 0,962 g (0,0098 mól) 2-aminopiridint és 1,2 ml trietilamint. A keveréket egy órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 körülbelül 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük és metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat kétszer extraháljuk 4%-os vizes nátriumhidroxiddal és az egyesített vizes rétegeket 6n 25 sósavval körülbelül pH 4^re savanyítjuk. A megsavanyított kivonatot ezután metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Nyers N{2-piridü>3,4-dihidro-4-oxo-2-metil-2H-1,2-30 -benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxidot kapunk barna szilárd anyag alakjában (0,580 g kitermelés 25%). A nyers terméket minimális mennyiségű forró xilolból átkristályosítjuk, olvadáspont 187-193° M+ = 331 (számított: 331). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás V vagy VI álalános képletű 40 oxobenzotiazin-dioxid-karboxamidok előállítására, - e képletben R2 jelentése 2-tiazolil- vagy 2-piridilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy VII vagy VIII általános 45 képletű vegyületet - e képletben Z jelentése N-pirrolidil- vagy -OR-csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, ásványi savval reagáltatunk a reakció szempontjából 50 közömbös oldószerben 0 és 100 C° közötti hőmérsékleten. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ásványi savként 55 20-40 súly% koncentrációban hidrogénbromidot és a reakció szempontjából közömbös oldószerként ecetsavat alkalmazunk. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 50-90 C° 60 hőmérsékleten hajtjuk végre. 4. Az 1. vagy 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy VII vagy VIII általános képletű vegyületet enaminként használjuk, ásványi savként pedig híg 65 vizes savat alkalmazunk. 5
