172059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-benzotiazin-dioxid karboxamidjainak előállítására
5 172059 6 egyenértéknyi mennyiségű nátrium-hipoklorittal kezeljük a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például vízben. A keveréket ezután vákuumban viszkózus olajjá koncentráljuk, amely feltehetően a piridinium-sóval azonos. Ezt a sót 5 ezután 0,5-10% koncentrációban egy erős vizes bázis, például tömény káliumhidroxid tízszeres moláris feleslegében oldjuk és a kapott oldatot 0,5-2 órán át gőzfürdő-hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, erős ásványi savval, 10 - például sósavval — megsavanyítjuk és vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például dietiléterrel vagy petroléterrel extraháljuk. Ezt a szerves extraktumot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, majd ezt aktív szénnel kezeljük, szűrjük 15 és tömény ásványi savval megsavanyítjuk. Ezt a vizes savas kivonatot azután valamelyik említett, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves kivonatot megfelelő szárítószerrel kezeljük és vákuumban olajjá töményítjük be, amely lassan 20 kristályosodik a kívánt karbonsav keletkezése közben. A XI és XII általános képletű vegyületek előállítását - e képletben 25 R4 jelentése legfeljebb 12 szénatomos alkil-, benzil-, fenil-etil- vagy fenilpropilcsoport és X, Y és Rí jelentése a fent megadott — a 3 591 584 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetik. Ezek a megfelelő 30 enoléterekké és -észterekké alakíthatók oly módon, hogy az R'Q általános képletű vegyület halogenidjével, előnyösen jodidjával reagáltatjuk őket, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például acetonban egy halogénmegkötő, például 35 káliumkarbonát jelenlétében visszafolyatási hőmérsékleten, amíg a reakció befejeződik. Azokat a vegyületeket, amelyekben a keto-funkció enaminná alakult át, a Zinnes et al. által leírt módon (J. Med. Chem. 16, 44, 1973) állítottuk elő. R4 40 azután a szakember számára jól ismert módszerekkel hidrolizálható és ez további forrást képvisel a találmány szerinti új karbonsav-intermedierek előállítására. 45 A karboxamid gyulladásgátló termékké való átalakítás céljából ezt a savat azután megfelelő, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban kloroformban, metilénkloridban vagy acetonitrilben oldjuk 50 legalább 0,2 súly% koncentrációban. A reakció szempontjából közömbös oldószerek azok, amelyek az alkalmazott körülmények között mentesek káros hatásoktól a reagensekre és a termékekre. Ezt az oldószert felhasználás előtt szárítani kell. A 55 reakció-közeghez ezután legalább ekvimoláris mennyiségben egy R2 NH 2 általános képletű amint adunk. Kitüntetett aminők a 2-tiazolil- és a 2-piridilamin. Mivel az amin gyakran kevésbé drága, mint a sav, előnyben részesítjük amin-felesleg 60 hozzáadását a reakció befejeződésének siettetésére. Az aminők rendszerint nem reagálnak jó kitermeléssel a savakkal normál reakciókörülmények között. Számos ágens ismeretes, különösen a pepiid-kémiában jártas szakember számára, amely 65 elősegíti ezt a reakciót. Ezek az ágensek feltehetően dehidratáló ágensként működnek közre: vagy anhidrid-képzésre késztetik a savakat, vagy aktivált vegyes anhidridet képeznek a savval. A^ kapcsolást elősegítő ágensek közé tartozik az N-etil-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin, a diciklohexilkarbodiimid, az N,N'-karbonil-diimidazol és a foszgén. A kitüntetett kapcsolást elősegítő szer az említett dihidrokinolin. Az említett kapcsolást elősegítő ágensből a jelenlevő sav mennyiségével ekvimoláris adagot viszünk be és a reakcióelegyet a reakció teljes lezajlásáig szobahőmérsékleten kevertetjük. A kitermelés növelésére a reakció során előnyösen további kapcsolást elősegítő anyag-mennyiségek adagolhatok, úgyhogy összesen 2-4-szeres moláris felesleg vihető be. A karboxamid-terméket úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot szerves oldószerben, például petroléterben oldjuk, az oldhatatlan maradékot szűréssel elkülönítjük és ismét szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű poláris, vízzel elegyedő oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban oldjuk, vízzel és híg ásványi savval mossuk és vákuumban ismét szárazra pároljuk. A nyers karboxamid a következő szintézis-lépésben közvetlenül felhasználható. Más karboxamid-képzési módszerek ugyancsak alkalmazhatók. A nyers karboxamidot ezután legalább 1 súly% koncentrációban a reakció szempontjából közömbös közegben oldjuk, amely ásványi savat tartalmaz. A reakció szempontjából közömbös kitüntetett közeg az ecetsav, amely körülbelül 20-40 súly% hidrogénbromidot tartalmaz. Az oldatot ezután körülbelül 50-90 C° hőmérsékletre melegítjük, a csapadék-képződés megszűnéséig. A szilárd anyagot ezután szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk V vagy VI általános képletű 2,3-dihidro-oxo-2-R,-N-R2-2H-l,2--benzotiazin-karboxamid-l,l-dioxid keletkezése közben. 1. példa 4-Izopropoxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazin-3--karbonsav-1,1-dioxid 300 mg (1,0 mól) 3-acetil-4-izopropoxi-2-metil-2H-l,2-benzotiazin-1,1-dioxid sötétvörös oldatát [Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, Vol. 30. p. 2241 (1965)], 254 mg (1,0 mól) jódot és 3 ml száraz piridint 7,5 órán át gőzfürdőn melegítünk. A reakcióelegyet ezután hét napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegy töményítése barna viszkózus olajat - feltehetően a piridinium-sót - eredményez, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel. A fenti reakcióból származó nyers piridinium-só oldatát (1,0 mmól) 10 ml 10 n káliumhidroxidot és lml vizet 1,5 órán át 150C°-on tartunk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk és 3 n sósavval megsavanyítjuk. A savas keveréket háromszor extraháljuk éterrel és az egyesített éteres kivonatokat 250 ml telített nátriumhidrogén-3
