172059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxo-benzotiazin-dioxid karboxamidjainak előállítására
3 172059 4 3,4- dihidro-4-oxo-2H-benzotiazin-3-karbonsav-l. l-dioxid-észter keletkezése közben [Journal of Organic Chemistry, 30, 2241 (1965)]. Ezt a vegyületet azután egy alkilhalogeniddel, előnyösen egy jodiddal kezelik, amelynek alkilcsoportja Rrgyel azonos, a kívánt észter képződése közben. Az említett 3- és 4-észtert ezután legalább ekvimoláris mennyiségű, R"NH2 általános képletű aminnal reagáltatják, amelyben R" a kívánt heterociklusos maradékok valamelyike, a kívánt benzotiazin-karboxamid keletkezése közben, amely N-helyettesítőként egy heterociklusos maradékot tartalmaz. A szerves kémiában jártas szakember számára ismert standard ammonolitikus eljárásokat alkalmazták. A találmány tárgya eljárás V vagy VI általános képletű 3,4-dihidro-2H-1,2-benzotiazin-karboxamid-1,1-dioxidok előállítására - e képletekben R2 2-tiazolil- vagy 2-piridilcsoport. Az eljárás abból áll, hogy egy VII vagy VIII általános képletű vegyületet, amelyben Z jelentése N-pirrolidil- vagy -OR csoport, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, ásványi savval reagáltatunk a reakcióra nézve közömbös oldószerben körülbelül 0 és 100 C közötti hőmérsékleten. Ha a VII vagy VIII általános képletű kiindulási anyag enol-éter vagy -észter, előnyben részesítjük egy erős ásványi sav, például hidrogénbromid alkalmazását a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például ecetsavban. Körülbelül 25-100C0 közötti hőmérsékletek előnyösek. Ha akár X, akár Y jelentése alkoxi, e csoport lehasadásának elkerülésére a legenyhébb körülmények beállítása előnyös. Ha a VII és VIII általános képletű kiindulási anyag enamin, híg vizes ásványi sav az előnyben részesített reagens és rendszerint 0-50 C° hőmérsékletet alkalmazunk. A VII és VIII általános képletű karboxiamidokat a megfelelő karbonsavakból állítjuk elő, amelyek előállítását az alábbiakban írjuk le. A szakember számára számos módszer áll rendelkezésre, amelyek a karbonsavak megfelelő karboxamidokká való átalakítására alkalmazhatók. Az egyik jól ismert eljárás abból áll, hogy a karbonsavat legalább egyenértéknyi mennyiségű aminnal reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például vízmentes tetrahidro|uránban vagy dioxánban egy megfelelő kapcsolást elősegítő, például N-etoxikarbonil-2--etoxi-l,2-dihidrokinolin, foszgén, diciklohexilkarbodiimid vagy N,N'-karbonildiimidazol moláris feleslege jelenlétében. A reakcióelegyet a reakció teljes lezajlásáig kevertetjük, majd a szokásos eljárásokkal kinyerjük a VII vagy VIII általános képletű terméket. Egy másik jól ismert eljárás abból áll, hogy a karbonsavat tionilkloriddal reagáltatjuk a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban közömbös atmoszférában visszafolyatási hőmérsékleten a megfelelő savklorid keletkezése mellett. A reakcióelegyből ezután eltávolítjuk az oldószert és a maradékot a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például kloroformban vesszük fel. Ezt azután legalább egyenértéknyi mennyiségű R2 NH 2 általános képletű aminnal és egy megfelelő savmegkötővel, például trietilaminnal reagáltatjuk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 5 amíg a karboxamid képződése befejeződik. A reakcióelegyet telített nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítjük, a rétegeket elválasztjuk egymástól, a vizes réteget kloroformmal mossuk és az egyesített szerves rétegeket bepároljuk a nyers termék kelet-10 kezese közben. Ez azután minimális mennyiségű forró izopropanolból átkristályosítható a tiszta termék előállítására. A VII és VIII általános képletű alkoxi-benzotiazin-karbonsavak új és értékes közti termékek. 15 Számos úton előállíthatók, például az ismert megfelelő oxo-benzotiazin-karbonsav-észterekből vagy metilketonokból. Az észterek a szakember számára ismert számos különböző eljárással savvá hidrolizálhatók. A metilketonokat például piridines 20 jód-oldat alkalmazásával oxidáljuk savvá. A kitüntetett kiindulási anyagokat a VII általános képletű anyagok képezik, elsősorban azok, amelyekben R jelentése szekunder vagy tercier alkil- és különösen 2-propil-csoport. 25 A szakember számára ismeretes, hogy az I-VI általános képletű vegyületek keto- és enol-tautomerek elegyeként fordulnak elő. Ezek a képletek a keto-tautomereket mutatják be az enol-tautomerek az la és Ha általános képlettél leírt típusú 30 szerkezetűek, amelyek csupán egy hidrogénatom és egy kettőskötés eltolódásában térnek el a keto-tautomerektől. A VII és VIII általános képletű vegyületek nem fordulnak elő tautomerek alakjában, mivel a Z maradék, a hidrogénatomtól 35 eltérően nem tolódik el. A találmány szerinti eljárás termékei aránylag könnyen előállíthatók lennének, ha rendelkeznénk a különböző 3,4-dihidro-4-oxo-2H-l,2-benzotiazin-3--karbonsav-1,1-dioxidokkal és 3,4-dihidro-3-oxo-2H-40 -l,2-benzotiazin-4-karbonsav-l,l-dioxidokkal. Ezeket a vegyületeket a megfelelő észter hidrolízisével állítottuk elő, de ezek képződésük után gyorsan dekarboxileződnek. Az ilyen típusú vegyületek dekarboxileződése a beta-keto-funkció jelenlétének 45 függvénye. A dekarboxileződés nem következik be ennek a funkciónak a távollétében és ezért azok a karbonsavak, amelyekből a VII és VIII általános képletű vegyületek levezethetők, stabil karbonsavak. Ezek a savak ezért kiindulási anyagként 50 használhatók VII és VIII általános képletű karboxamidok előállítására, majd az éter-maradék hidrogénbromiddal lehasítható a kívánt gyulladásgátlóágensek keletkezése közben. A találmány szerinti új közti termékeket ismert 55 vegyületekből állítjuk elő. [H. Zinnes et al., Journal of Organic Chemistry, vol. 30, p. 2241 (1965)] és könnyen előállíthatók a IX és X általános képletű hasonló vegyületek - amelyekben X, Y, R! és Z jelentése a fent meghatározott -60 oly módon, hogy ezeket ekvimoláris mennyiségű jóddal reagáltatjuk száraz piridines oldatban körülbelül 1-20 súly% koncentrációban gőzfürdő-hőmérsékleten, amíg az oxidációs reakció befejeződik. A rhetilketon savvá való oxidálását 65 ugyancsak úgy hajthatjuk végre, hogy a ketont ?
