172032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aril- 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)- alkánkarbonsavak előállítására
39 172032 40 A kiindulási anyagként felhasznált l-(3,4,5-tribróm-benzÜ)-4-(2-hidroxi-etil)-6-fluor,l,2-dihidro-2--oxo-kinolint a következőképpen állítjuk elő: 68 ml vízmentes hexametilfoszforamid és 68 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyében 10 g 4-metil-6-fluor-l ,2-dihidro-2-oxo-kinolint szuszpendálunk, és a szuszpenziót argon-atmoszférában -20C°-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz 78 ml 1,6 mólos n-hexános n-butil-lítium-oldatot adunk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 C°-nál alacsonyabb érték maradjon. A kapott mélyvörös oldathoz -20 C°-on a lehető leggyorsabb ütemben 8,5 g klórmetil-benzil-étert adunk. Az elegyet 1 órán át -20 C°-on keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyből vákuumban lepároljuk a tetrahidrofuránt, majd a vizes maradékot 3x150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2x100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 135-140C°-on olvadó 4-(2-benziloxi-etil)-6-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-kinolint kapunk. 0,675 g 80%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót az 1. példában leírt módon mosunk, majd a kapott nátriumhidridet 100 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz nitrogén-atmoszférában 6,0g 4-(2-benziloxi-etil)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinolint adunk. Az elegyet 1 órán át 40 C°-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 9,1 g 3,4,5-tribróm-benzilbromidot adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és a terméket 3x150 ml etilacetáttal kivonjuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 2x100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Maradékként O- és N-szubsztituált termékek keverékét kapjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú éter : petroléter (forráspont-tartomány: 40-60 C°) elegyet használunk. Olajos termékként 4-(2-benziloxi-etil)-6-fluor-l-(3,4,5-tribróm-benzil)-l,2-dihidro-2-oxo-kinolint kapunk, ymax . = 1665 cm -1 . 6,0 g l-(3,4,5-tribróm-benzil)-4-(2-benziloxi-etil)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinolint 50 ml dioxán, 50 ml etanol és 2 ml tömény sósavoldat elegyében oldunk, és az oldatot atmoszferikus nyomáson, 1 g 5%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegy a számított mennyiségű hidrogént (390 normál ml) 4 perc alatt veszi fel. Ekkor a hidrogénezést leállítjuk, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott nyersterméket metanolból kétszer átkristályosítjuk. 71%-os hozammal l-(3,4,5-tribróm-benzil)-4-(2-hidroxi-etil)-6-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-kinolint kapunk, op.: 199-201 C°. 110. példa A 109. példában leírt eljárással l-(3-klór-4-bróm-benzil)-3-m et il-4-(2-hidroxi-etil)-1,2-dihidro-2-oxo-kinolinbol (op::142-i43C°) 73%-os hozammal 1 - ( 3 - k 1 ó r- 4 - b r ó m-benzil)-3-metil-1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsavat állítunk elő, op.: 219-221 C° (bomlás, etilacetátos átkristályosítás után). A kiindulási anyagot a 109. példában leírt eljárással állítjuk elő. A közbenső termékként képződő 3-metil-4-(2-benziloxi-etil)-l,2-dihidro-2--oxo-kinolin 157-160 C°-on olvad, a szintén 5 közbenső termékként képződő l-(3-klór-4-bróm- b e nzil)-3-metil-4-(2-benziloxi-etil)-1,2-dihidro-2-oxo-kinolin olajos anyag, i>max 1660 cm" 1. 10 lll.élda A 109 példában leírt eljárással l-(3,5-diklór-4--b ró m-benzil)-3-metil-4-(2-hidroxi-etil)-1,2-dihidro-2--oxo-kinolinból (op.: 132-135 C°) 60%-os hozam-15 mai l-(3,5-diklór-4-bróm-benzil)-3-metil-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsavat állítunk elő, op.: 250-252 C° (bomlás, 2-etoxi-etanolból végzett átkristályosítás után). 20 A kiindulási anyagot a 109. példában leírt eljárással állítjuk elő. A közbenső termékként képződő l-(3,5-diklór-4-bróm-benzil)-5-metil-4-(2--benziloxi-etil)-l ,2-dihidro-2-oxo-kinolin 143-144 C°-on olvad. 112. példa A 109. példában leírt eljárással l-(3,4-diklór-ben-30 zil)-4-(2-hidroxi-etil)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinolinból (op.: 191-192 C°) 51%-os hozammal l-(3,4--diklór-benziI)-6-fluor-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il-ecetsavat állítunk elő, op.; 198-199 C° (bomlás). A kiindulási anyagot a 109. példában leírt eljárással 35 állítjuk elő a 122-124 C°-on olvadó l<3,4-diklór-b e nzil)-4-(2-henziloxi-etü)-6-fluor-1,2-dihidro-2-oxo-kinolinból. 40 113-115. példa A 88. példában ismertetett módon állítjuk elő a megfelelő a-( 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)-propionsavakból és a megfelelő benzilhalogenidekből 45 kiindulva a 11. táblázatban felsorolt (XVII) általános képletű vegyületeket. A termékeket 32-68%-os hozammal kapjuk. A 113. példában kiindulási anyagként felhasznált 50 ce-(6-nitro-l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)-propionsavat a következőképpen állítjuk elő: Füstölgő salétromsavhoz keverés közben, részle-55 tekben, 5 C°-on 15 g a-(l,2-dihidro-2-oxo-kinol-4--il)-propionsavat adunk. Az adagolást olyan ütemben végezzük, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 5C9 és 10 C° közötti érték maradjon. A beadagolás után az elegyet 40 percig szobahőmér-60 sékleten keverjük, majd 1,2 liter vízbe öntjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Fehér, szilárd termék formájában 90%-os x hozammal a-(6-nitro-l,2-dihidro-2-'Oxö-kinol-4-il)-propionsavat kapunk, 65 op.: 276-278 C° (bomlás). ?n
