172032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(1-aril- 1,2-dihidro-2-oxo-kinol-4-il)- alkánkarbonsavak előállítására
3 172032 4 R1 halogénatomként előnyösen fluor-, klórvagy brómatomót, 1-4 szénatomos alkil-csoportként pedig előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelent. R2 1-4 szénatomos alkil-csoportként előnyösen metil- vagy etil-csoportot jelenthet. R3 1-4 szénatomos alkoxi-csoportként előnyösen például metoxi-, etoxi-, n-butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot jelenthet. Az (I) általános képletű vegyületek sói savaddíciós sók és bázisokkal képezett sók egyaránt lehetnek. Az X vagy Y gyűrűhöz halogén-szubsztituensként előnyösen fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom, 1—6 szénatomos alkil-szubsztituensként előnyösen metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy terc-butil-csoport, 1-4 szénatomos alkoxi-szubsztituensként előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport, 1—4 szénatomos alkiltio-szubsztituensként előnyösen metiltio-csoport, az Y gyűrűhöz di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-szubsztituensként pedig előnyösen dimetilamino-csoport kapcsolódhat. Az X gyűrűhöz kapcsolódó R5 és R 6 szubsztituensek helyzetét a kinolon-gyűrürendszer számozásának megfelelően jelöljük. Amennyiben például az X gyűrűhöz kapcsolódó klóratom helyzetét 6-tal jelöljük, ez azt jelenti, hogy az adott vegyület egy 6-klór-kinolon-származék. Különösen előnyösnek bizonyultak a szubsztituálatlan X gyűrűt, továbbá a 6-klór-, 6-bróm-, 6-fluor-, 6-fluor-7-etoxi-, 7-klór-, 7-fluor-, 6,7-difluor-, 6-metil-, 7-metil-, 6-n-butil-, 6,7-dimetil-, 6-metoxi-, 7-metoxi-, 8-metoxi-, 7-etoxi-, 6,7-metiléndioxi-, 6-benziloxi-, 6-(4-klór-benziloxi)-. 6-metiltio-, 6-nitro-, 6-amino- és 6-acetamido- szubsztituenst hordozó X gyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Az Y gyűrű naftil-csoportként előnyösen 2-naftil-csoportot jelenthet. Az Y gyűrű előnyösen például a következő csoportokat jelentheti: fenil-, 2-klór-fenil-, 3-klór-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-fluor-fenil-, 4-bróm-fenil-, 4-jód-fenil-, 2,4-diklór-fenil-, 3,4-diklór-fenil-, 3,4--difluor-fenil-, 3,4-dibróm-fenil-, 3-klór-4-bróm-fenil-, 2-metil-4-klór-fenil-, 3-trifluormetil-4-klór-fenil-, 2-fluor-4-klór-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil-, 3-metil-4-bróm-fenil-, 3,4,5-triklór-fenil-, 3,4,5-tribróm-fenil-, 3,5-diklór-4-bróm-fenil-, 2-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-izopropil-fenil-, 4-n-propil-fenil-, 4-terc-butiI-fenil-, 4-n-butil-fenil-, 3,4-dimetil-fenil-, 3,4,5-trimetil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-metiltio-fenil-, 4-nitro-fenil-, 4-(p-klór-fenil)-fenil-, 3-trifluormetil-fenil-, 4-trifluormetil-fenil-, naft-2-il, pirid-2-il-, pirid-4-il-, fur-2-il- vagy tien-2-il-csoport. A megfelelően bázikus (például az Y gyűrűn legalább egy di-( 1 —4 szénatomos)-alkil-amino-szubsztituenst tartalmazó vagy az Y gyűrű helyén piridil-csoportot hordozó) (I) általános képletű vegyületek sói például gyógyászatilag alkalmazható, szerves vagy szervetlen savakkal (így sósavval) képezett savaddíciós sók lehetnek. A megfelelően savas (például R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó) (í) általános képletű vegyületek sói például gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal képzett sók, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-sók (például nátrium-, kálium-, kalcium- vagy magnézium-sók), alumínium-sók, vagy gyógyászatilag alkalmazható szerves bázisokkal (így trietanolaminnal) képezett sók lehet-5 nek. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidroxil-csoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket önmaguk-10 ban ismert, és a rokonszerkezetű vegyületek előállítására alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő. Ezeket a módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. (a) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, 15 amelyekben R3 hidroxil-csoportot, A pedig vegyértékkötést vagy 1-4 szénatomos alkilén-csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű malonát-vegyületet - ahol A, X, 20 R1 , R 2 és Y jelentése a fenti és R 4 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot jelent — hidrolizáíunk és dekarboxilezünk. A hidrolízist és a dekarboxilezést egy lépésben is végrehajthatjuk (például ha a reakciót sav 25 jelenlétében végezzük), eljárhatunk azonban úgy is, hogy első lépésben a (II) általános képletű vegyületet például lúgos hidrolízisnek vetjük alá, majd a kapott terméket sav jelenlétében dekarboxilezzük. így például a hidrolízist és a dekarboxilezést egy 30 lépésben hajthatjuk végre akkor, ha a (II) általános képletű vegyületet víz jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten, például 50-150 C°-on, előnyösen 80—120 C°-on, célszerűen az elegy forralása közben egy szervetlen savval, például kénsavval kezeljük. A 35 hidrolízist és a dekarboxilezést azonban két külön műveletben is végrehajthatjuk, például úgy, hogy a (II) általános képletű vegyületet víz jelenlétében, megnövelt hőmérsékleten (lásd a fent közölt hőmérséklet-határokat) valamely szervetlen bázissal, 40 például egy alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal kezeljük, majd a kapott szubsztituált malonsav-sóból savas kezeléssel felszabadítjuk a megfelelő szubsztituált maionsavat, és ez utóbbi vegyületet dekarboxilezzük. A savas kezeléshez 45 például ásványi savakat, így kénsavat használhatunk fel. A dekarboxilezést például úgy végezhetjük, hogy a szubsztituált maionsavat tartalmazó reakcióelegyet megnövelt hőmérsékleten (lásd a fent közölt hőmérséklet-határokat) tartjuk. 50 A hidrolízist és a dekarboxilezést adott esetben szerves oldószer, például valamely 1-4 szénatomos alkanol, így etanol jelenlétében is végrehajthatjuk. Ha a hidrolízist és a dekarboxilezést egy lépésben, 55 ásványi savas kezeléssel hajtjuk végre, oldószerként például ecetsavat is használhatunk. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű malonát-vegyületeket - amelyek újak — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely 60 (III) általános képletű vegyületet ^ ahol A, Y, X, R1 és R 2 jelentése a fenti - nátriumhidrid vagy káliumhidrid jelenlétében valamely R4 COR 4 általános képletű karbonáttal reagáltatunk — ahol R4 jelentése a fenti. A reakciót a karbonát-vegyület 65 fölöslegében és/vagy dimetilformamidos közegben
