172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 79 80 51. reakció 2-(Tien-2-il-metoxiirnino)-(l-metil-pirrol-2-il)-e cetsav (szín-izomer) előállítása 4.6 g l-metil-pirrol-2-il-glioxilsav és 5,46 g tien-2-il-metoxamin-hidroklorid 100 ml 1:1 arányú vizes etanollal készített oldatának pH-ját 10 n nátriumhidroxid-oldattal 4,8 értékre állítjuk, és az elegyet ezen a pH-értéken 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez további 0,5 g tien-2-il-metoxamint adunk, és az oldatot további 2 napon át pH = 4,8 értéken szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet nátriumhidrogénkarbonát-oldattal pH = 8 értékre lúgosítjuk, és az etanolt lepároljuk. A vizes maradékot éterrel mossuk, majd a vizes fázist éter jelenlétében 2 n sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 8,8 g narancsvörös, olajos maradékot kapunk, amely a nyers szín- és anti-izomerek elegye. Az izomerelegyet kis fölöslegben vett éteres diazometán-oldattal észterezzük. 7.7 g vegyes metilészter-elegy 100 ml metanollal készített oldatához- 28 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldatból mintát veszünk. A minta - vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján - anti-konfigurációjú észtert már csak nyomokban tartalmaz. További 30 perces állás után 14 ml 2n sósavoldatot adunk az elegyhez, és a metanolt lepároljuk. A maradékot éter és fölöslegben vett vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 5,9 g halvány narancsvörös olajos maradékot kapunk. Az olajos maradék 100 ml metanollal készített oldatához 4,5 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez további 4,5 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet 30 percig 60C°-on tartjuk, majd a metanolt lepároljuk, és a maradékot éter és nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist éter jelenlétében 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az étert lepároljuk. 4,8 g halvány narancsvörös olajos maradékot kapunk, amelyet széntetrakloridból kristályosítunk. 1,9 g halványbarna, kristályos szín-2-(tien-2-il-metoxiimino)-(l-metil-pirrol-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 70-71 Cb , X max (etanol): 235, 287,5 nm (e= 11600 és 17100), r (DMSO-d6 ): 4,70 (S, CH 2 ) és6,18(S,CH3 ). Általános eljárásmód 2-szubsztituált oxiimino-2-aril-ecetsavak savkloriddá alakítására izomé rizáció nélkül 1 ekvivalens tiszta szín-2-helyettesített-oxiimino-2--aril-ecetsav 2-4 ml/mmól metanollal készített oldatához 1 ekvivalens metanolos nátriummetoxid-oldatot adunk, az elegyet 0-25 C°-on tartjuk, majd az elegyet bepároljuk. A kapott nátriumsót vákuumban, foszforpentoxid fölött szárítjuk, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a vizet többszöri benzolos azeotrop desztillációval távolítjuk el, 1 ekvivalens vízmentes nátriumsót néhány csepp vízmentes dimetilformamidot tartalmazó vízmentes benzolban (körülbelül 5 ml/mmól) szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1—2,5 ekvivalens frissen desztillált oxalilkloridot adunk. Az elegyet 0,5-1 órán átN szobahőmérsékleten keverjük, majd a benzolt lepároljuk. A kapott savkloridokat elemzés nélkül acetonban oldjuk, és az oldatot azonnal felhasználjuk a megfelelő cefalosporin-vegyület acilezéséhez. Ezzel az eljárással alakítjuk át a 40—51. reakciók szerint kapott savakat a megfelelő savkloridokká. 52. reakció Ciklopentiloxamin-hidroklorid előállítása 14,9 g brómciklopentán, 16,3 g N-hidroxi-ftálimid, 15 ml trietilamin és 30 ml dimetilformamid elegyét 16 órán át keverjük, majd 500 ml vízbe öntjük. Az olajos elegyet etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, és az 25 oldószert lepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot etanolból átkristályosítjuk. 11,37 g (49%) N-ciklopentiloxi-ftálimidet kapunk, op.: 81,2-82,5 C°, *>max (CHBr3 ): 1780, 1720 cm" 1 (CO-N-CO), 970cm"1 (=N-0-CH=), r-értékek (DMSO-d 6): 30 2,08 (4 Ar-H), 5,12 (ciklopentil 1-H), 8.18 (4-CH2 ). 11 g N-ciklopentiloxi-ftálimid, 2,6 g 100%-os hidrazinhidrát és 30 ml etanol elegyét 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 6 ml tömény 35 sósavoldatot adunk, és további 5 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez 20 ml vizet adunk, szobahőmérsékletre hűtjük, és szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékhoz 50 ml etanolt adunk. A kismennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűr-40 jük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. 6,28 g (96%) ciklopentiloxamin-hidrokloridot kapunk, op.: 156,9 C°. 53. reakció t-Butoxikarbonil-metoxamin előállítása 50 14,2 g N-hidroxi-ftálimid, 23,0 g trietilamin és 30 ml dimetilformamid elegyébe keverés közben 13,0 g terc-butil-klóracetátot csepegtetünk, és a kapott elegyet 4 órán át keverjük. (A terc-butil-klóracetátot az Org. Synth. Coll. Vol. 4, 263 módszerével 55 állítjuk elő.) Az elegyet 500 ml vízbe öntjük, a kivált szilárd anyagot elkülönítjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A terméket etanolból átkristályosítjuk. 17,26 g (72%) N-terc-butoxikarbonil-metoxi-ftálimidet kapunk, op.: 145,6 C°, T-értékek (DMSO-d6 ): 60 2,09 (4 Ar-H), 5,28 (CH2 ), 8,56 (Bu*). 21 g N-terc-butoxikarbonil-metoxi-ftálimid 250 ml metilénkloriddal készített oldatához 7,6 ml 100%-os hidrazinhidrát és 15 ml metanol elegyét adjuk, és a reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük. A kivált szilárd 65 anyagot 5 n ammóniumhidroxid-oldat hozzáadásával 40
