172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
81 172017 82 feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott halványsárga szilárd anyagot éterrel elegyítjük, az elegyet szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. 8,88 g (80%) halványsárga, folyékony terc-butoxikarbonil-metoxamint kapunk. vmax (Nujol): 3330, 326 cm -1 (NH2 ). 1742 cm-1 '(-COOBu*), r-értékek (DMSO-d6 ): 3,75 (-NH 2 ), 5,96 (CH 2 ), 8,55 (Bu*). 54. reakció N-Benziloximetil-pirrol-2-il-glioxilsav-metilészter előállítása 306 mg pirrol-2-il-glioxilsav-metilészter dietilénglikol-monometiléterrel készített oldatához 63 mg nátriumhidridet adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 376 mg benziloximetilkloridot adunk, és az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 530 mg barna, olajos nyers terméket kapunk, amelyet vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítunk. 250 mg (46%) színtelen, olajszerű N-benziloximetil-pirrol-2-il-glioxilsav-metilésztert kapunk. 7-értékek (DMSO-d6 ): 6.10 (-CH 3 ), 4,20 (=N-CH2 -), 5,47 (-OCH 2 -), 2,70 (Ph). 55. reakció N-Benziloximetil-pirrol-2-il-glioxilsav 10 g nyers N-benziloximetil-pirrol-2-il-glioxilsav-metilészter 150 ml metanollá! készített oldatához 40 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a hidrolízis teljes mértékben lezajlott. Az elegyhez 20 ml 2 n sósavoldatot adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot nátriumhidrogénkarbonát és éter között megosztjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és éter jelenlétében megsavanyítjuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szántjuk, és bepároljuk. 4,5 g (55%) narancsvörös, olajos N-benziloximetil-pirrol-2-il-glioxilsavat kapunk. A terméket közvetlenül felhasználjuk a 49. reakcióban ismertetett szín-metoxim előállításához. 74. példa 3-Acetoximetil-70-(2-fenoxiimino-2--fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriurnsó (szín-izomer) előállítása 8,6 g szín-2-fenoxiimino-2-fenilecetsav 30 ml vízmentes metanollal készített oldatát 32,3 ml 1,105 n metanolos nátriummetoxid-oldattal semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és a maradékként kapott nátriumsót 48 órán át vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. A vízmentes sót 75 ml vízmentes benzolban szuszpendáljuk, amely egy csepp N,N-dimetilformamidot tartalmaz. A szuszpenzióhoz 4,5 ml oxalilkloridot adunk, az elegyet egy órán át keverjük, majd az oldószert és a reagens fölöslegét lepároljuk. A 5 maradékként kapott savkloridot 250 ml acetönban oldjuk, és az oldatot 30 perc alatt 9,71 g 7ß-amino-cefalosporánsav, 500 ml víz, 250 ml aceton és 6,5 g nátriumhidrogénkarbonát elegy éhez adjuk. A beadagolás alatt az elegyet keverjük és jéggel hűtjük. A 10 beadagolás után az elegyet további 2 órán át keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A vizes fázisra 500 ml étert rétegezünk, majd pH = 1,8 értékre savanyítjuk. A savas fázist további mennyiségű éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 15 egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 15,06g halványsárga, habszerű szín-3-acetoximetil-7j3-(2-fenoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 20 14,5 g így kapott sav 150 ml acetonnal készített oldatához keverés közben, 15 perc alatt 5,5 g nátrium-2-etil-hexanoát 50 ml acetonnal készített 25 oldatát adjuk. A kivált szilárd anyagot elkülönítjük, acetonnal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 12,92g szín-3-acetoximetil-7/3-(2-fenoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-kar bon sav-nátriumsót kapunk. (á)l2 = +111° (c= 1,13, DMSO), Amax (pufferoldat, 30. EH = 6): 260 nm (e= 19400), \inf , : 285 nm (e= 12000), umax . (Nujol): 3270 cm"' (NH), 1752 cm"' (/3-laktám), r-értékek (DMSO d„): -0,05 (d, NH), 4,16 (dd, 7-H), 4,82 (d, 6-H), 7,97 (s, -O-COCH3). 75-84. példa Általános eljárásmódok 3-acetoximetil-7|3-(2-40 -helyettesített oxiimino-2-arilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására „A" módszer: 45 A megfelelő szín-2-helyettesített oxiimino-2-aril-acetilklorid (1 ekvivalens nátriumsóból oxalilkloriddal előállított termék) acetonos oldatát keverés közben, 0-5C°-on 1 ekvivalens 7/3-amino-cefalosporánsav és 2—2,5 ekvivalens nátriumhidrogénkarbonát 50 vizes oldatába csepegtetjük. Az elegyet 0,5—2,5 órán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, az elegyet pH =1,5-2,0 értékre savanyítjuk, és a terméket 55 etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Habszerű vagy szilárd terméket kapunk. 60 „B" módszer: Az „A" módszernél leírt eljárást követjük azzal a különbséggel, hogy a terméket éterrel extraháljuk. Az így előállított cefalosporin-származékokat a 65 7. táblázatban soroljuk fel. 41
