172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 ^ 65 66 savval készített oldatát keverjük, és jéghűtés közben 272 mg 7ß-amino-cefalosporansav és 168 mgnátiiutnhidrogénkarbonát 20 ml vízzé! készített oldatába csepegtetjük. Az oldatot 2 órán át keverjük, majd az acetont lepároljuk. A vizes maradékot etilacetát jelenlétében pH = 2,0 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szántjuk, majd szárazra pároljuk. 540 mg (95%) 3-acetoximetil-7/?-[2-terc-butoxi-karboxamido-etoxiimino-(íien-2-iS)- aceíamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk, x (DMSO-dg): 0,27 (d, NH), 7,96 (s, OCOCH3),8,62[s,CÍCH 3 )3]. 500 mg, fenti módon előállított nyers savat 5 ml trifluorecetsavban oldunk, és az oldatot 5 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml vízmentes benzolt adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterrel eldörzsöljük. 346 mg (64%) színtelen, szilárd szía-3-acetoximetil- 7j3- [ 2 - ami n oetcxiimino-(tien-2-ii)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-lrifluoreceísavas sót kapunk. (a)D = + 39° (c = 0,97, dioxánban), Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6) 283 nm (e= 16500), ^max (Nujol): 1780 cm-', T (DMSO-d6): 0,31 (dublett', J 8 Hz, NH), 1,98 (NH3 + ), 4,08 (C-7 proton), 5,66 (-OCH2 ), 6,8 (-CH 2 -N=), 7,96 (OCOCH 3 ). 56. példa 7j3-[2-terc-butoxiimino-2-/benzo(b)-tien-3-il/-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-íiadiazol-2-il)-tiometfl-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 2,04 g 7/J-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter 20 ml metilénkloriddal készített oldatához 1,11 g 2-[terc-butoxiimino]-2-[benzo(b)-tien-3-il]-ecetsav 5 ml metilénkloriddal és 1 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. A kapott oldathoz keverés közben, 20 C°-on 0,823 g diciklohexií-karbodiimid 5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 16 órán át 5 C°-on tartjuk, majd szűrjük. A szűrletet 2 n sősavoldattal, híg vizes nátríumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldaíta! mossuk, magnéziumszuSfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 3,37 g narancsvörös, habszerű, nyers 7ß-/2-terc-butoxiimino-2-[benzo(b)-tien-3- il]-acetamido/-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-k arbonsav-difenilmetilésztert (szín-izomer) kapunk. A terméket 6 ml anizolban oldjuk, és az oldathoz 25 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 5 percig 20 C°-on tartjuk, majd az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és a kapott oldatot ismét bepároljuk. A maradékot etilacetát és híg vizes náíriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. Az etilacetátos fázist híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal gondosan extraháljuk. A vizes extraktumokat egyesítjük, etilacetáttal mossuk, majd etilacetát jelenlétében tömény sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumkloúd-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson kis térfogatra bepároljuk. A kapott oldatot keverés közben 400 ml benzinbe (fp.: 5 40—60 C°) csepegtetjük. A kivált csapadékot leszűrjük és benzinnel mossuk. 1,0 g (41%) szabad savat kapunk. (a)D =-87° (c=l, dimetilszulfoxidban), Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6): 277,5 nm, e= 16850, "max (Nujol): Í786 (pMaktám), 1672 és 1520 cm-1 10 (CONH). T (DMSO-d6 ): 0,27 (d, J 8 Hz, NH), 1,38 [m, H—4, benzo(b)-tienil], 1,86 [m, benzo(b)-tienil H-7], 2,15 [s, benzo(b)-tienii H-2], 2,44 [m, benzo(b)-tienil H-5 és H-6], 4,05 (dd, J 8 és 5 Hz, H-7), 4,72 (d, J 5 Hz, H-6), 5,40 + 5,74 (2d, J 15 13 Hz, C-3 CH2 ), 6,13 + 6,37 (2d, J 18 Hz, C-2 CH2 ), 7,29 (s, CH3 ) és 8,57 [s, C(CH 3 ) 3 ]. 57. példa 20 7j8-(2-Etoxiiinino-2-fenilacetamido)-3--(5-me til-1,3,4- tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 25 A terméket az 56. példában leírt eljárással állítjuk elő. Hozam: 61%. (a)D =-86° (c = 1,1, dimetilszulfoxidban). Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6): 262,5 nm, e = 22350, pmax (Nujol): 1780 (pMaktám) és 1664 és 30 1520 cm"1 (CONH). T (DMSO-d6 ): 0,21 (d, J 8 Hz, NH), 2,46 (m, aromás protonok) 4,06 (dd, J8 és 5 Hz, H-7), 4,73 (d, J 5 Hz, H-6), 5,40 + 5,72 (2d, J 14 Hz, C-3 CH2 ), 5,74 (q, J 7 Hz, CH 3 CH 2 O). 6,11 + 6,39 (2d, J 18 Hz, C-2 CH2 ), 7,27 (s, 35 üadiazol CH3 ), 8,68 (t, J 7 Hz, CH 3 CH 2 O). 58. példa 40 7ß-[2-(ierc-butoxiimino-2-(tien-2-il)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-ii)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 45 A terméket az 56. példában leírt eljárással állítjuk elő. Hozam: 58%. (ce)D =-76 0 (c=l, dimetilszulfoxidban). Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6): 271 nm, e = 14400. ymax (Nujol): 1780 (pMaktám) és 1670 és 1530 cm-1 (CONH). r (DMSO-d 6 ): 0,26 (d, J 8 Hz, 50 NH), 2,32 + 280 (m, tienil-protonok), 4,08 (dd, J 8 és 5 Hz, H-7), 4,73 (d, J 5 Hz, H-6), 5,38 + 5,73 (2d, J i3Hz, C-3 CH2 ), 6,10 + 6,36 (2d, J 18 Hz, C-2 CH2 ), 7,27 (s, CH 3 ) és 8,64 [s, C(CH3 ) 3 ]. 55 59. példa a) 3-Acetoximetil-7jS-(2-etoxiimino-pirid-4-60 -il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc--butilészter (szín-izomer) 1,15 g 3-acetoximetil-7^-(2-hidroxiimino-pirid-4-il-65 -acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 33
