172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 67 68 (szín-izomer) 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához fölöslegben vett diazoetání adunk, és az elegyet 40 percig 20 C°-on tartjuk. Az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel mossuk, majd 2 n sósavoldattal extraháljuk. A savas extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot szárítjuk és bepároljuk. 0,84 g (69%) habszerű szín-3-acetoxirnetil-7)3-(2- etoxiimino-pírid-4-il-aceíam i d o) -cef-3-em-4-karbonsav-terc-butiiésztert kapunk. (a)D = +47° (c = 0,84, dimetilszulfoxidban), )imax (EtOH): 259 nm, e= 15450, vmax (Nujol): 3300 (NH), 1788 (0-laktám), 1740 (OAc), 1724 (COOR), 1678 és 1540 cm-1 (CONH). r (DMSO-d6 ): 0.Í2 (d, J 8 Hz, NH), 1,26 és 2,42 (multiplettek, aromás protonok), 5,69 (q, J 7 Hz, OCH2 CH 3 ), 7,93 (s, QCOCH2 ), 8,50 [s, (CH3 ) 3 j és 8,69(t,J7Hz,OCH2 CH 3 ). b) 3-Acetoximetil-7-(2-etoxiimino-pirid-4-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavas só (szín-izomer) 0,75 g 3-acetoximetil-7j3-(2-etoxiimino-pirid-4-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert a védőcsoport lehasítása érdekében szokásos módon 10 ml trifluorecetsavval reagáltatunk. 0,61 g (73%) porszerű sót kapunk. (a)D = +30° (c = 0,4, dimetilszulfoxidban), Xmax (pufferoldat, pH = 6): 257 nm, e = 12800, vmax , (Nujol): 3300 (NH), 2600 és 1720 (COOH), 1782 (0-laktám), 1740 (OAc), 1680 (CF3 COO ), 1670 és 1552 cm" 1 (CONH). T (DMSO-d6): 0,06 (d, J 8 Hz, NH), 1,20 és 2,28 (multiple«, aromás protonok), 5,65 (q, J 7 Hz, OCH2CH.,), 7,92 (s, OCOCH,) és 8,64 (t, J 7 Hz, OCHa CH 3 ). 60. példa Ten-2-il-oxamin-hidroklorid (a 7. reakcióban felhasznált kiindulási anyag) a) N-(Ten-2-il-oxi)-ftálimid 17,12 g N-hidroxi-ftálimid 200 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített szuszpenziójához keverés közben 11,04 g vízmentes káliumkarbonátot adunk. Az elegy megbarnul. Az elegybe 28,5 g 2-klórmetil-tiofént csepegtetünk, majd az elegyet 16 órán át keverjük. Ezalatt az elegy barna színe eltűnik. A szuszpenziót 800 ml vízbe öntjük, 5 C°-ra hűtjük, a kivált fehér csapadékot leszűrjük, és etanolból átkristályosítjuk. 23,4 g (83%) színtelen, tűkristályos N-(ten-2-il-oxi)-ftálimidet kapunk. Op.: 129,7-130,9 C°, r (DMSO-d6 ): 4,58 (CH2 ), 2,28, 2,68, 2,90 (tienil- és ftálimid-protonok). b) Ten-2-il-oxamin-hidroklorid 22,4 g N-(ten-2-il-oxi)-ftálimid, 5 g 100%-os hidrazinhidrát és 600 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Kezdetben sárga oldat képződik, amelyből rövid idő elteltével szilárd anyag kezd kiválni. Az elegyet lehűtjük, majd 12 ml tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált 5 ftálhidrazidot kiszűrjük, 3 x 50 ml eíanollal és 10Ö ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és szárazra pároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos elegyet éterrel 50 extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd sósavgázzal telítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és éterrel alaposan mossuk. 12,45 g (87%) ten-2-il-oxamin-hidrokloridot kapunk, op.: 15 157,1-157,5 C°. A termék etanol és éter elegyéből átkristályosított mintája 161,7-162,1 C°-on olvad, r (DMSO-d6 ): 6,94 (CH2 ), 2,30, 2,72, 2,90 (tienil-protonok). 61. példa Furfuriloxamin-hidroklorid 25 (a 22. reakcióban felhasznált kiindulási anyag) 41 g N-hidroxi-ftálimid, 26,4 g vízmentes káliumkarbonát és 400 ml vízmentes dimetilszulfoxid 30 elegy éhez keverés közben 2-klór-metil-furánt [46,2 g furfurilalkoholból frissen készített, azonban nem desztillált termék (v.o. W.R. Kirner: J. Am. Chem. Soc. 50, 1928, 1955)] adunk. Az elegyet 18 órán átkeverjük, majd 1,5 liter vízbe, öntjük. A kivált szilárd 35 anyagot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk, és etanolból átkristályosítjuk. 42,8 g (70%) N-furfuriloxil-ftálimidet kapunk. Op.: 145,3-146,2 C°, r (DMSO-d6 ): 4,80 (CH2 ), 2,22, 3,30, 3,50 (furil-protonok), 2,08 (ftálimid-protonok). 40 42,0 g N-furfuriloxi-ftálimid 600 ml metilénkloriddal készített oldatához keverés közben 20 ml 100%-os hidrazinhidrátot adunk. Az elegyből azonnal csapadék válik ki. A reakcióelegyet 45 percig keverjük, 45 majd a csapadék feloldása céljából 500 ml 5 n ammóniumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist metilénkloriddal kétszer extraháljuk. A metilénkloridos oldatokat egyesítjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mos-50 suk, szárítjuk, és a metilénkloridot lepároijuk. A folyékony maradékot 250 ml éterben oldjuk, és az oldatba 1 órán át száraz sósavgázt vezetünk. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 12,89 g (50%) fur-55 furiloxamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 135-136C° (bomlás), T (DMSO-d6 ): 4,87 (CH2 ), 2,20, 3,27, 3,44 (furil-protonok). 60 62. példa Az 5—23. reakciókban ismertetett általános eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt közbenső termékeket. A 4. táblázat az 1. táblázat folytatásának 65 tekinthető. 34
