172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
63 172017 64 csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 órán át 20 C°-on keverjük, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, és 2 n sósavoldattal extraháljuk. A vizes extraktumot etilacetáttal mossuk, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A termék kikristályosodik. A kristályos szilárd anyagot petroléterrel (fp.: 40-60 C°) alaposan mossuk, és szárítjuk. 5,4 g (az aminvegyületre számított 80%) barnás, porszerű észtert kapunk. 250 mg nyers terméket etilacetátból átkristályosítunk. 170 mg fehér, tűkristályos 3-acetox i me t il-7/3-(pirid-4-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. (a)D = +94° (c = 0,9, dimetilszulfoxidban), Amax (EtOH): 256,5 nm, e = 9900, i>max (CHBr 3 ): 3412 (NH), 1784 flj-laktám), 1736 (OAc), 1722 (COOR), 1690 és 1512 cm"1 (CONH). r (DMSO-d 6 ): 0,81 (d, J 8 Hz, NH), 1,47 és 2,68 (2d, J 5 Hz, aromás protonok), 4,27 (q, J 8 és 5 Hz, C-7 H), 4,85 (d, J 5 Hz, C-6H), 5,01 és 5,36 (2d, J 13 Hz, G-3 CH2 ), 6,38 (s, CH2 CONH), 6,39 (s, C-2 H 2 ), 7,96 (s, OCOCH 3 ) és8,50[s,C(CH3 ) 3 ]. b) 3-Acetoximetil-7j3-(2-hidroxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 3,0 g 3-acetoximetil-7|3-(pirid-4-il-acetamido)-cef-3--em-4-karbonsav-terc-butilészter 30 ml ecetsavval készített oldatát rövid ideig jeges hűtés közben keverjük, és az oldatba 3-4 perc alatt 1,38 g nátriumnitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percig 20C°-on keverjük, majd vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csaknem szárazra pároljuk. A maradékot minimális mennyiségű acetonban oldjuk, és az oldatot keverés közben petroléterbe (fp.: 40-60 C°) csepegtetjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, petroléterrel mossuk és szárítjuk. 2,9 g (91%) fehér, porszerű 3-acetoximetil-7ß-(2-hidroxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk, amely NMR spektrum alapján kb. 30% szín-izomert és kb. 70% anti-izomert tartalmaz. 2,5 g fenti izomerelegyet szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként 1 :49 arányú metanol-kloroform elegyet használunk. Ekkor az anti-izomert különítjük el. Az eluálást 1 :49 arányú metanol-kloroform eleggyel folytatjuk. A kapott anyagot acetonban oldjuk, és az oldatot keverés közben petroléterbe (fp.: 40-60 C°) adagoljuk. 0,81 g (az izomer-elegyre számított 32%) szín-3-acetoximetil-7|3-(2-hidroxiimino-pirid-4'- il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. (a)D = +57° (c = 1,11, dimetilszulfoxidban), \max (EtOH): 253,5 nm, e= 17600, vmax (Nujol): 3220 (NH), 1784 (0-laktám), 1744 (ÓAc), 1710 (COOR), 1640 és 1526 cm-1 (CONH). r (DMSO-d 6 ): -2,26 (s, NOH), 0,27 (d, J 8 Hz, NH), 1,33 és 2,47 (2d, aromás protonok), 4,04 (q, J 5 és 8 Hz, C-7 H), 4,71 (d, J 5 Hz, C-6 H), 4,98 és 5,33 (2d, J 13 Hz, C-3 CH2 ), 5 6,20 és 6,53 (2d, J 18 Hz, C-2 H2 ), 7,94 (s, OCOCH3 ),8,49[s,C(CH 3 ) 3 ]. c) 3-Acetoximetil-7|3-(2-metoxiimino-pirid~ -4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-10 -terc-butilészter (szín-izomer) 50 mg szín-3-acetoximetil-70-(2-hidroxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 15 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 0C°-on fölöslegben vett éteres diazometán-oldattal elegyítjük. Az elegyet 45 percig kb. 5 C°-on keverjük, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. 48 mg (93%) sárga, habszerű szín-3-acetoximetil-7)3-20 -(2-metoxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. (a)D = +55,5° (c = 0,88, dimetilszulfoxidban), Xmax (EtOH): 257,5 nm, e= 16580, j>max (CHBr 3 ): 3390 (NH), 1784 (0-laktám), 1736 (OAcj, 1726 (COOR), 1684 és 25 1516 cm"1 (CONH). r (DMSO-d 6 ): 0,20 (d, J 8 Hz, NH), 1,33 és 2,48 (multiplettek, aromás protonok), 4,09 (q, J 5 és 8 Hz, C-7 H), 4,74 (d, J 5 Hz, C-6 H), 5,01 és 5,35 (2d, J 13 Hz, C-3 CH2 ), 5,99 (s, NOCH3 ), 6,38 (széles szingulett, C-2 H 2 ), 7,96 (s, 30 OCOCH3), 8,52 [s, C(CH3 ) 3 ]. d) 3-Acetoximetil-7/3-(2-metoxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavas só 35 (szín-izomer) 0,35 g szín-3-acetoximetil-7/3-(2-rnetoxiimino-pirid-4'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 10 ml trifluorecetsavval készített oldatát 15 percig 40 20 C°-on állni hagyjuk. Az oldatot benzollal hígítjuk, majd szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot éterrel eldörzsöljük. 0,26 g (67%) szilárd 3-acetoxim e t i 1 - 7 ß -(2-me toxiimino-pirid-4'-il-acet amido)-cef-3--em- 4-karbonsav-trifluorecetsavas sót (szín-izomer) 45 kapunk. (a) D = +42° (c = 0,45, dimetilszulfoxidban), Vax (pufferoldat, pH = 6): 255 nm, e= 19000, "max (Nujol): 3250 (NH), 2600 és 1720 (COOH), 1778 (/3-laktám), 1734 (OAc), 1666 (CF3COO~), 1670 és 1520 cm-1 (CONH). T (DMSO-d6 ): 0,10 (d, 50 J 8 Hz, NH), 1,23 és 2,36 (multiplettek, aromás protonok), 4,11 (q, J 5 és 8 Hz, C-7 H), 4,76 (d, J 5 Hz, C-6 H), 4,98 és 5,29 (2d, J 13 Hz, C-3 CH2 ), 5,97 (s, NOCH3 ), 6,29 és 6,52 (2d, J 18 Hz, C-2 H 2 ) és7,98(s,OCOCH3 ). 55. példa 3-Acetoximetil-7/3-[2-aminoetoxiimino-(tien-2-60 -il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetát (szín-izomer) 314 mg savból előállított szín-(2-terc-butoxikarb-65 oxamido)-etoxiimino-tien-2-il-acetilklorid 10 ml ecet-32
