172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
61 172017 62 piridinium-gyűrű aesß protonjai), 1,19 és 1,74 (-CONH2), 2,4-2,6 (multiple«, Ph), 0,26 (J 8 Hz, NH), 6,10 szingulett, OCH3). 51. példa 3-HidroximetU-7|3-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 2,0 g szín-3-acetoximetil-7|3-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat minimális mennyiségű telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldunk. Az oldatot 160 ml vízzel hígítjuk, és az elegyet 37 C°-ra melegítjük. Az elegyhez 15 g zsírtalanított búzacsírát adunk, és 3,5 órán át keverjük. Ezalatt az elegy pH-ját 7,4 értéken tartjuk. Az elegyet 200 ml acetonba öntjük, és a kapott elegyet Kieselguhron szűrjük. Az acetont csökkentett nyomáson, 30C°-on lepároljuk. A vizes maradékra etilacetátot rétegezünk, és tömény sósavoldattal pH = 2,7 értékre savanyítjuk. A két fázist elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük és vízzel mossuk. Az etilacetátos oldathoz nagyobb mennyiségű vizet adunk, és a vizes fázist óvatosan adagolt 2 n nátriumhidroxid-oldattal pH = 7 értékre semlegesítjük. A szerves fázist vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, etilacetáttal és éterrel mossuk, gázmentesítjük és liofilizáljuk. 1,52 g (82%) barna, szilárd szín-3-hidroximetil-7/?-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. (a)D =+104° (c = 1,1 dimetilszulfoxidban), Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6): 258,5 nm, e= 14100, ^max (Nujol): 1730 (0-laktám), 1570 (COCT), 1640 és 1520 cm"1 (CGNH), r (D 20, 100 MHz): 2,2-2,6 (multiple«, aromás protonok), 4,16 (dublett, J 4 Hz, C-7H), 4,79 (dublett, J 4 Hz, C-6H), 5,72 (szingulett, C-2 CH2), 5,97 (szingulett, NOCH 3 ), 6,32 és 6,59 [kettős dublett (kvartett-ág), J 18 Hz, C-3CH2 ]. 52. példa 3-Hidroximetil-7ß-(2-benziloxiimino-tien-2'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 1,0 g 3-acetoximetil-7j3-(2-benziloxiimino-tien-2'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 50 ml vízzel készített szuszpenziójához a szilárd anyag feloldásához szükséges mennyiségű telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és így az oldat pH-ját 7,0 értékre állítjuk be. Az oldathoz 8,0 g zsírtalanított búzacsírát adunk, és az elegyet 21 órán át keverjük. Eközben az elegy pH-ját ecetsav hozzáadásával 6,8-7,0 értéken tartjuk. 5 óra elteltével az elegy pH-ja már nem változik, és a reakcióelegy megsavanyított mintájának vékonyrétegkromatográfiás elemzése alapján (eluálószer: 18:2:1 arányú kloroform-metanol-ecetsav elegy) a reakció csaknem teljes mértékben végetért. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet pH = 4,5 értékre savanyítjuk. A savas oldatot Kieselguhron szűrjük, és a sárga szűrletet etilacetát jelenlétében pH = 2,5 értékre savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal 5 extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A barna, szilárd maradékot metilénkloriddal eldörzsöljük. 480 mg színtelen, szilárd terméket kapunk, amelynek nmr-10 spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. 366 mg fenti terméket 10 ml 50%-os vizes etanolban oldunk, és az oldatot 0,1 n nátriumhidioxid-oldattal óvatosan semlegesítjük (számított mennyiség: 3,02 ml). Az etanolt lepároljuk, és a vizes 15 maradékot éterrel háromszor extraháljuk. A vizes oldatot bepároljuk. 132 mg 3-hidroximetil-7j3-(2-benziloxiimino-tien-2'-il-acetamido)-cef-3-em-4- karbonsav-nátriumsó-dihidrátot kapunk. (a)D = +88° (c= 0,89, dimetilszulfoxidban), Xmax . (foszfátpuffer, 20 pH =6): 262 nm, e= 16100, *'max (Nujol): 1744 (/Maktám), 1650 és 1522 (CONH), 1580 cm" 1 (COO"), T (DMSO-d6): 0,13 (dublett, NH), 2,54 (Ph), 4,76 (CH3 Ph), 4,26 (kvartett, 7-proton). 53. példa 3-(2-Klóretilkarbamoiloxirnetil)-7j3--(2-metoxiimino-fenilacetamido)-cef-3-em-4-30 -karbonsav (szín-izomer) 0,35 g szín-3-hidroximetil-7/3-(2-metoxiimino-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, 0,097 g 2-klór-35 etil-izocianát és 1,79 g trietilamin 10 ml dimetilformamiddal készített oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk. A vizes fázist megsava-40 nyitjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, kb. 5 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot keverés közben 250 ml petroléterbe csepegtetjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 0,157 g (35%) 45 szín-3-(2-klóretilkarbamoiloximetil)-7(3-(2-metoxiimino-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Vax (pufferoldat, pH = 6): 258 nm, e= 16800, "max (Nujol): 3250 (NH), 2600 és 1715 (COOH), 1700 és 1530 (NHCOOR), 1660 és 1540 cm"1 50 (CONH). r (DMSO-d 6 ): 0,22 (dublett, J 9 Hz, 70-NH), 2,3-2,6 (multiple«, aromás protonok), 6,05 (szingulett, OCH3), 6,40 (multiple«, C-2 CH2 és -CH2 C1), 6,65 (multiple«, NHCH2). 54. példa a) 3-Acetoximetil-7/?-(pirid-4-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 6,0 g pirid-4-il-acetilklorid-hidroklorid 50 ml etilacetáttal és 12 ml propilénoxiddal készített szuszpenziójába keverés és jeges hűtés közben 5,0 g 3-acetoxime t il-7j3-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 50 ml etilacetáttal készített oldatát 31
