172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
59 172017 60 48. példa a) 3-Acetoximetü-70-(2-metoxiimino-pirid-3'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter (szín-izomer) 1,8 g 2-metoxiimino-pirid-3'-il-ecetsav 50 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához kb. —10C°-on 2,08 g foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át kb. -10C°-on keverjük, ezalatt a szilárd anyag legnagyobb része feloldódik. A hideg reakcióelegyhez 3,0 g 7/3-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 2 ml propilénoxidot adunk, és az elegyet további 30 percig keverjük. A kapott oldatot etilacetát és telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd 2 n sósavoldattal extraháljuk. A reagálatlan amin-vegyület eltávolítása érdekében a savas oldathoz fölöslegben vett nátriumnitritet adunk, az elegyet kb. 5 percig 0 C°-on tartjuk, majd etilacetáttal mossuk. A kapott vizes fázist telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 1,33 g habszerű 3-acetoximetil-7/3-(2-metoxiimino-pirid-3'-il-acetamido)-cef-3--em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk szín- és anti-izomerek elegye formájában. Az izomerelegyet szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 99 : 1 arányú kloroform-metanol elegyet használunk. 394 mg anti-izomert, majd 683 mg habszerű szín-izomert kapunk. A szín-izomert etilacetátban oldjuk, majd a terméket petroléterrel (fp.: 40-60 C°) kicsapjuk. Az amorf szilárd anyagot leszűrjük, petroléterrel mossuk, majd szárítjuk. 484 mg (10%) észter-vegyületet kapunk. (c*)&° = +49° (c=0,45, dimetilszulfoxidban), Amax (EtOH): 255 nm, e= 16100, i>max (CHBr 3 ): 3396 (NH), 1786 (0-laktám), 1735 (OAc), 1724 (COOR), 1682 és 1518 cm"1 (CONH). r (DMSO-d 6 ): 0,14 (d,J 8 Hz, NH), 1,26, 1,30, 2,03 és 2,48 (multiplettek, aromás protonok), 4,10 (q, J 5 és 8 Hz, C 7 H), 4,74 (d, J 5 Hz, C-6 H), 5,03 és 5,36 (2d, J 13 Hz, C-3 CH2 ), 6,03 (s, OCH3 ), 6,28 és 6,52 (2d, J 18 Hz, C-2 H 2 ), 7,97 (s, OCOCH3), 8,52 [s, C(CH3 ) 3 ]. b) 3-Acetoximetil-7j3-(2-metoxiimino-pirid-3'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavas só (szín-izomer) 440 mg 3-acetoximetil-7-(2-metoxiimino-pirid-3-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butiiészter (szín-izomer) 7 mi trifluorecetsawal készített oldatát 15 percig 20C°-on állni hagyjuk. Az oldószert eltávolítjuk, és a maradékról benzolt párolunk le. Az utóbbi műveletet kétszer megismételjük. A kapott gumiszerű maradékot kismennyiségű acetonban oldjuk, és az oldatot lassú ütemben, keverés közben fölös mennyiségű petroléterhez (fp.: 40-60 C°) adjuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük, petroléterrel alaposan mossuk, majd szárítjuk. 561 mg halványsárga, porszerű, szolvatáít szín-3-acetoximeíil-7j3-(2-metoxiimi-no-pirid-3'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-trifluorecetsavas sót kapunk. (a)^° = +30° (c = 0,88, dimetilszulfoxidban), Xmax (pufferoldat, pH = 6): 254 nm, e = 14300, vmax (Nujol): 3250 (NH), 2600 5 és 1720 (COOH), 1782 (JJ-laktám), 1736 (OAc), 1670 (CF3COCO, 1670 és 1550 cm-1 (CONH). r (DMSO-d6): 0,08 (d, J 8 Hz, NH), 1,16, 1,22, 1,90 és 2,36 (multiplettek, aromás protonok), 4,06 (q, J 5 és 8 Hz, C-7H), 4,73 (d, J 5 Hz, C-6H), 4,93 és 10 5,26 (2d, J 13 Hz, C-3 CH2 ), 5,98 (s, OCH 3 ), 6,26 és 6,49 (2d, J 18 Hz, C-2 H2 ), 7,94 (s, OCOCH 3 ). 49. példa 15 7(3-(2-Metoxiimino-2-fenilacetamido)-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 20 5 g 3-acetoximetil-7j3-(2-metoxiimmo-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 30 ml vízzel, 30 ml acetonnal és 2,8 ml piridinnel készített oldatát 4 órán át 50 C°-on tanjuk. Az elegyhez további 2,8 ml piridint adunk, és az oldatot (pH ~ 5) 25 16 órán át 50 C°-on tartjuk. A gumiszerű maradéktól dekantálással elválasztjuk a sötétbarna oldatot, az oldatból lepároljuk az acetont, és a maradékot metilénkloriddal mossuk. Az oldószert lepároljuk, és az oldatot acetát-formájú Dowex-1 ioncserélő oszlo-30 pon bocsátjuk át. Eluálószerként vizet használunk. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk, és a kapott szilárd anyagot acetonnal eldörzsöljük. 0,84 g krémszínű, szilárd terméket kapunk. (a)o3 = -6,4° (c = 0,94, vízben), Amax. (foszfátpuffer, pH = 6,0): 257 nm, 35 e= 19900, i>max (Nujol): 1770 (0-laktám), 1660, 1540 (CONH) és 1604 cm" 1 (COO -), r (D20): 1,03, 1,90 és l,40(a,|3és 7-protonok a piridinium-gyűrűben), 2,2-2,6 (multiple«, Ph), 5,99 (szingulett, OCH3). T (DMSO-d6): 0,27 (dublett, J 8 Hz, NH), 40 6,10 (szingulett, OCH3 ). 50. példa 45 7|3-(2-Metoxiimino-2-fenilacetamido)-3-(4--karbamoil-piridiniummetil)-cef-3-em-4--karboxilát (szín-izomer) 50 5 g szín~3-acetoximetil-7(3-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat és 4,2 g izonikotinamidot 150 ml vízzel és 30 ml acetonnal elegyítünk, és a szuszpenziót 20 órán át 50 C°-on tartjuk. 55 Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletből lepároljuk az acetont, és a vizes oldatot 3x16 cm méretű, acetát-formájú Dowex 1 ioncserélő gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot vízzel mossuk. Az eluátumot fagyasztva szárítjuk, a kapott szilárd 60 anyagot 30 percig 250 ml acetonnal keverjük, majd a szuszpenziót szűrjük. 1,4 g terméket kapunk. (a)o3 =-50° (c=l,06, dimetilszulfoxidban), X max . (pufferoldat, pH = 6): 260 nm, e = 20900, vmax . (Nujol). 1770 ÖHaktám), 1675 és 1560 (CONH) és 65 1605 cm" 1 (COO -), r (DMSO~d6): 0,33, 1,49 (a 30
