172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 49 50 1780 (pMaktám), 1666 és 1520 cm-1 (CONH), T (DMSO-d6 ): 0,28 (dublett, J 8 Hz, NH), 2,36 (1H), 2,84 (2H) (tien-2-il-protonok), 7,98 (OAc), 8,68 (terc-butil). 15. példa 3-Acetoximetil-7|8-[2-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-3'-il-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 0,976 g szín-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-3-il-ecetsavat szobahőmérsékleten 6,1 ml 0,445 mólos nátriummetoxid-oldattal reagáltatunk. A reakcióelegy bepárlása után 1,05 g fehér, porszerű nátriumsót kapunk, amelyet éjszakán át foszforpentoxid fölött szárítunk. 0,5 g nátriumsót 1 csepp dimetilformamidot tartalmazó 10 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 0,4 ml oxalilkloridot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és a kapott oldatot 0,49 g 70-amino-cefalosporánsav és 0,378 g nátriumhidrogénkarbonát 30 ml vízzel készített, 0-5 C°-os oldatába csepegtetjük. A képződött halványsárga szuszpenziót 2,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont lepároljuk, a vizes maradékra étert rétegezünk, majd pH = 2 értékre savanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott krémszínű, habszerű anyagot metilénkloridban oldjuk, az oldatot bepároljuk, és a maradékot szárítjuk. 0,85 g (95%) szín-3-acetoximetil-7|3-[2-terc-butoxiirnino-benzo(b)- tien-3'-il-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (a)u =+61° (c=l, dioxán), Xmax (pufferoldat, pH = 6): 230, 297, 304 nm (inf.)', e = 27600, 11500, 10630, T (DMSO-d6): 0,29 (dublett, NH), 4,04 (kettős dublett, 7 proton), 4,73 (dublett, 6-proton), 8,59 (terc-butil). 16. példa 3-Acetoximetil-7j3-(2-terc-butoxiimino-fur-2'-il-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 2,11 g szín-terc-butoxiimino-fur-2-il-ecetsavat szobahőmérsékleten 19,1 ml 0,525 mólos nátriummetoxid-oldattal reagáltatunk. A metanolt lepároljuk, és a kapott porszerű maradékot éjszakán át foszforpentoxid fölött szárítjuk. 933 mg nátriumsó 1 csepp dimetilformamidot tartalmazó 10 ml vízmentes benzollal készített elegyéhez 0,8 ml oxalilkloridot adunk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 30 ml acetonban oldjuk. A kapott oldatot 1,09 g 7/3-amino-cefalosporánsav és 672 mg nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített, 0-5 C°-os oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont lepároljuk, a vizes fázist pH = 8 értékre savanyítjuk, majd kismennyiségű éterrel mossuk. A vizes fázist éter jelenlétében pH = 2,0 értékre savanyítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A halványsárga, habszerű maradékot szüikagél és káliumhidroxid-pasztillák fölött szárítjuk. 1,6 g (86%) halványsárga, habszerű 3-acetoximetil-5 -7/3-(2-terc-butoxiimino-fur-2'-il- acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk. (a)D = +62° (c=l, dioxánban), Xmax (foszfátpuff er, pH = 6): 272 nm, e= 18600, t>max (CHBr 3 ): 1780(j3-laktám), 1674 és 1510'cm'1 (CÓNH), r (DMSO-d 6 ): 0,34 10 (dublett, NH), 2,17 és 3,34 (fur-2-il-protonok), 8,71 (terc-butil). 17. példa 15 3-Azidometil-7/J-(2-benziloxiimino-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 20 1,28 g szín-benziloxiimino-fenilecetsavat szobahőmérsékleten 9,55 ml 0,525 mólos metanolos nátriummetoxid-oldattal reagáltatunk, majd az elegyet bepároljuk. Fehér, porszerű maradékként a megfelelő nátriumsót kapjuk. 25 A nátriumsót 2 csepp dimetilformamidot tartalmazó 15 ml vízmentes benzolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 0,51 ml oxalilkloridot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet száraz zsugorított lemezen szűrjük, a szűrletet 30 bepároljuk, és a maradékot 20 ml vízmentes metilénkloridban oldjuk. A kapott oldatot 1,27 g 70-amino-3-azidometil-cef-3-em-4-karbonsav és 2,07 ml trietilamin 50 ml vízmentes metilénkloriddal készített, 0-5 C°-os oldatához adjuk. A kapott halvány 35 narancsvörös oldatot 1,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A barna, habszerű maradékot vízben oldjuk, az oldatot kismennyiségű éterrel mossuk, majd a vizes fázist etilacetát jelenlétében pH = 1,8 értékre savanyítjuk. Az etilace-40 tátos fázis bepárlásával 1,9 g (77%0 sárga, habszerű nyers terméket kapunk. A nyers terméket 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd az oldatot híg savval megsavanyítjuk. 1,4 g (56%) szín-3-azidometil-7|3-(2-benziloxiimino-45 -fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav válik ki. (a)D =4-49,5° (c=l, dioxánban), A max . (foszfátpuffer, pH = 6): 258,5 nm, e = 19400, iw. (CHBr3 ): 1782 (/J-laktám), 1684 és 1512 cm'1 (CONH). T (DMSO-d6 ): 0,07 (dublett, J 8 Hz, NH), 2,58 50 (multiplett, aromás protonok), 4,76 (CH 2 Ph), 4,05 (kettős dublett, C-7 proton). 18. példa 55 3-Azidometil-7^-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó (szín-izomer) 4,6 g 3-azidometil-70-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 3,66 g nátriumhidrogénkarbonát 100 ml acetonnal és 100 ml vízzel készített, 0-5 C°-os oldatába 20 perc alatt 4,32 g szín-2-metoxiimino-fenil-acetilklorid oldatát csepegtetjük, és a kapott sárga oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az acetont lepároljuk, 25
