172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
51 172017 52 és a sötétzöld oldatot éterrel mossuk. A vizes fázisra 100 ml etilacetátot rétegezünk, és a vizes fázist 2 n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 8,2 g halványbarna, habszerű maradékot petroléterrel (fp.: 60-80 C°) eldörzsöljük és csontszénnel derítjük. 7,67 g krémszínű, habszerű terméket kapunk. A kapott terméket 30 ml etilacetátban oldjuk, és az oldatba keverés közben 34,8 ml 10 vegyes %-os n-butanolos nátrium-2-etil-hexanoát-oldatot csepegtetünk. 4,05 g (51%) szín-3-azidometil-7j3-(2-metoxiimino-2-fenilacet amido)-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó válik ki. (a)" = +63,5° (c=l,0, vízben), ^max (foszfátpuffer, pH = 6,0): 258-259 nm, e= 18850, vmax (Nujol): 2102 (N 3 ), 1756 (/Makrám), 1596 (COCT), 1682 és 1528 cm"1 (CONH), r (DMSO-d6 ): 0,22 (dublett, J 8 Hz, NH), 2,3-2,6 (multiplett, Ph) és 6,04 (szingulett, OCH3 ). 19-46. példa Általános eljárásmódok 3-helyettesített metil-7/3-(2-helyettesített oxiimino-2-arilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására „A" módszer: A megfelelően helyettesített szín-2-oxiimino-2-aril-acetilklorid (1 ekvivalens nátriumsó és oxalilklorid reakciójával előállított termék) acetonnal készített oldatát keverés közben 1 ekvivalens 7ß-amino-cefalosporánsav vagy 3-azidometil-7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 2-2,5 ekvivalens nátriumhidrogénkarbonát vízzel készített, jéghideg (0-5 C°-os) oldatába csepegtetjük. Az elegyet 30 percen - 2,5 órán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot pH = 1,5-2,0 értékre savanyítjuk, és a terméket etilacetáttal vagy éterrel kivonjuk. A szerves oldatot vízzel vagy telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szántjuk és bepároljuk. Szilárd anyagot vagy habszerű terméket kapunk. „B" módszer: Az „A" módszert követjük, azzal a különbséggel, hogy a terméket tisztítás céljából vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd a terméket savval kicsapjuk. „C" módszer: Az „A" módszert követjük, azzal a különbséggel, hogy a nátriumsót etilacetáttal kivonjuk, az etilacetátos oldatot 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, majd habszerű maradékká bepároljuk. „D" módszer: 1 ekvivalens savkloridot kb. 5 ml/mmói mennyiségű vízmentes metilénkloridban oldunk, és az oldatot 1 ekvivalens 70-amino-cefalosporánsav vagy 3-azidometil-7|3-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 3 ekvivalens trietilamin metilénkloriddal készített, 0—5 C°-os oldatához vagy szuszpenziójához adjuk. Az 5 elegyet 1—1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist etilacetát jelenlétében pH = 1,5" értékre savanyítjuk. Az etilacetátos extraktumot 10 vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szilárd anyaggá vagy habszerű termékké bepároljuk. 47. példa 7j3-(2-Benziloxiimino-tien-2'-il-acetamido)-3--(2-metil-1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-20 -4-karbonsav (szín-izomer) 25 0,747 g szín-benziloxiimino-tien-2-il-ecetsav-nátriumsó 1 csepp dimetilformamidot tartalmazó 20 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához keverés közben 0,45 ml oxalilkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A 30 maradékot 25 ml etilacetátban oldjuk, és ezt az oldatot 1,35-g 7ß-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadizol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter 20 ml etilacetáttal és 1,0 ml propilénoxiddal készített szuszpenziójába csepegtetjük keverés közben. A 35 szilárd anyag gyorsan feloldódik. A kapott oldatot 16 órán át keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot 50 ml etilacetátban oldjuk. A kapott oldatot egymás után 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 n sósavoldattal, vízzel és telített 40 vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 2,01 g halványbarna, habszerű szín-7(3-(2-benziloxiimino-tien-2'-il-acetamido)-3-(2--metil- 1,3,4-tiadiazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk, T (DMSO-d6 ): 45 0,03 (dublett, NH), 4,79 (CH2 Ph), 7,26 (CH 3 ). 1,67 g nyers észterhez 0,24 g anizolt és 10 ml trifluorecetsavat adunk. A kapott oldatot 10 percig 50 szobahőmérsékleten tartjuk, majd a trifluorecetsavat szobahőmérsékleten lepároljuk. A maradékot etilacetát és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist pH = 1,7 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az 55 etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1,04 g vörös, habszerű terméket kapunk. A terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk, majd 2 n sósav-oldattal kicsapjuk, 60 ezt a műveletet megismételjük. 28% (350 mg) végterméket kapunk. (Ö)D = -96° (c = 0,97, dioxán), Vax (pufferoldat, pH = 6): 274 nm, e= 18500, í'max (Nujol): 1784 03-laktám), r (DMSO-d6): 0,07 (dublett, NH), 2,60 (Ph), 4,81 (CH2 Ph) és 7,32 65 (CH3 ). 26
