172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 47 48 b) A fenti vegyületet az „E" módszer szerint trifluorecetsawal kezeljük. Szín-3-acetoximetil-7|3-[2--metoximetoxiimino-2-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3--em-4-karbonsavat kapunk. (a)D = +51° (c = 0,8, dimetilszulfoxidban), Xmax . (foszfátpuff er, pH = 6): 262,5 nra,e= 16400,í>max (Nujol): 1778 ()3-laktám), 1670, 1530 cm" 1 (CONH), r (DMSO-d6): 0,11 (dublett, NH), 4,89 (OCH2 OCH 3 ), 6,62 (OCH2 OCH 3 ), 7,96 (OCOCH 3 ). 11. példa a) A szín-3-ciklopropilkarboniloximetil-7j3-(2-etoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert a „C" módszerrel állítjuk elő. Xmax (EtOH): 256,6 nm, e= 15800, vmax . (CHBr 3 ): 1780 (0-laktám), 1680, 1510 (CONH), 1720 cm-1 (észter-csoportok), T (DMSO-d6 ): 0,19 (dublett, NH), 3,01 (CHPh2 ), 5,76 (CH 2 CH 3 ), 8,68 (CH 3 ), 8,35 (multiplett, H ), 9,2 (a ciklopropán-gyűrű CH2 csoportjai)b) A fenti .termék védőcsoportját az „F" módszerrel hasítjuk le. Szín-3-ciklopropilkarboniloxime t il-7|3-(2-etoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4--karbonsavat kapunk. (a)D = +75° (c = 0,86, dioxánban), Xmax . (foszfátpuffer, pH = 6): 257 nm, e=16000, vmax (Nujol): 1780 cm -1 ((3-laktám), r (DMSO-d6 ): 0,25 (dublett, NH), 5,80 (CH 2 CH 3 ), 8,73 (CH3 ). 12. példa 3-Acetoximetil-7ß-(2-metoxiimino-2-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 0,565 g 3-acetoximetil-7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 0,42 g vízmentes nátriumhidrogénkarbonát 10 ml acetonnal és 10 ml vízzel készített, 0-5 C°-os oldatához 5 perc alatt 0,495 g szín-2-metoxiimino-fenilacetilklorid 5 ml acetonnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az acetont lepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel mossuk, a vizes fázisra 50 ml etilacetátot rétegezünk, és a vizes fázist 2 n sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. Az elegyet szűrjük, és a két fázist elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A 0,48 g fehér, szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük. 0,45 g (64%) szin-3-acetoximetil-7ß-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (a)J)7 = +56° (1,04, dioxánban), Xmax (foszfátpuffer, pH = 6): 259 nm, e = 19700, í>max (Nujol): 1778 (0-laktám), 1740, 1262 (OCOCH3 j, 1712 (COOH), 1660, 1534 cm-1 (CONH), r (DMSO-d 6 ): 0,2 (dublett, J 8,0 Hz, NH), 2,3-2,6 (multiple«, Phj, 6,05 (szingulett, OCH3), 7,94 (szingulett, acetát). 13. példa 3-Acetoximetil-7j3-(2-etoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav 5 (szín-izomer) Szín-etoxiimino-fenilecetsav-nátriumsó (300 mg sav és 3,62 ml 0,43 n nátriummetoxid-oldat reakciójával előállított, foszforpentoxid fölött szárított termék) 10 egy csepp dimetilformamidot tartalmazó 20 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójához 0,26 ml oxalilkloridot adunk. Az elegyet egy órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 15 ml acetonban oldjuk, és a kapott 15 oldatot keverés és jeges hűtés közben 424 mg 7|3-amino-cefalosporánsav, és 262 mg nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd az acetont lepároljuk, és a vizes maradékot pH = 1,5 20 értékre savanyítjuk. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. 622 mg (89%) színtelen, habszerű szín-3-- a ce t oximetil-7(3-(2-etoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-25 -3-em-4-karbonsavat kapunk. (a)D =+56° (c=l,04, dioxánban), Xmax (foszfátpuffer, pH = 6): 257,5 nm, e = 20200, fmax (Nujol): 1772 (j3-laktám), 1656 és 1518 cm-' (CONH), 7 (DMSO-d6): 0,23 (dublett, J 8 Hz, NH), 2,3-2,6- (multiple«, aromás protonok), 30 5.75 (kvartett, CH2 CH 3 ), 8,68 (triple«, CH2CH 3 ), 7,96(OCOCH3 ). 14. példa 35 3-Acetoximetil-7j3-[2-terc-butoxiimino-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 40 0,9 g szín-terc-butoxiimino-tien-2-il-ecetsav 10 ml vízmentes metanollal készített oldatához keverés közben, 0—5 C°-on 7,5 ml 0,53 n metanolos nátriummetoxid-oldatot csepegtetünk. A metanolt lepároljuk, és a maradékot benzol jelenlétében végzett azeotrop 45 desztillációval szárítjuk. A kapott nátriumsót 3 csepp dimetilformamidot tartalmazó 40 ml vízmentes benzolban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 0,63 ml (0,95 g) oxalilkloridot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 a benzolt lepároljuk. A savkloridot 10 ml acetonban oldjuk, és az oldatot keverés közben, 0-5 C°-on 1,09 g 7/3-amino-cefalosporánsav és 0,672 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml acetonnal és 20 ml vízzel készített oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 55 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatból lepároljuk az acetont, és a maradékot etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot etilacetát jelenlétében 2 n sósavoldattal pH = 1,5 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos 60 extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,15 g (61%) halványsárga, habszerű szín-3-acetoximetil-7/3-[2-terc-butoxümino-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. (a)o3 = +61° (c=l,0, dioxánban), Xmax (foszfát-65 puffer, pH = 6): 260 nm, e= 12500, i>max . (Nujol): 24
