172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
172017 43 44 „ß" módszer: Az „A" módszernél leírt eljárást követjük azzal az eltéréssel, hogy metilénklorid helyett dimetilétert vagy dietilénglikolt használunk fel. „C" módszer: Az „A" módszernél leírt eljárást követjük. Az észtert szilíciumoxidon végzett kromatografálással tisztítjuk. „D" módszer: Az „A" módszert követjük azzal a különbséggel, hogy a 7j3-amino-észtert előzetesen felszabadítjuk p-toluolszulfonsavas sójából. A só etilacetátos oldatát fölöslegben vett telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal rázzuk össze, a szerves fázist vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot metilénkloridban oldjuk. Ezután az „A" módszernél ismertetett módon járunk el. (ii) Az észter-típusú közbenső termékek védőcsoportjának íehasítása „E" módszer: A terc-butil- vagy difenilmetil-észtert 5-10 ml/g mennyiségű trifluorecetsavban oldjuk. Az oldatot 5-10 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyers terméket éterben vagy etilacetátban felvesszük, az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk. A vizes fázist ezután 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A megfelelő szín-70-(2-alkoxiimino-2-helyettesített acetamido)-3-(helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsavakhoz jutunk. „F" módszer: Az észtert 1-5 ml/g észter mennyiségű anizolban oldjuk, az oldathoz 4-10 ml/g észter mennyiségű trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 5-10 percig szobahőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet az „E" módszernél közöltek szerint dolgozzuk fel. (iii) Ali. példában kiindulási anyagként felhasznált 7|3-amino-3-ciklopropilkarboniloxi-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter-p-toluolszulfonsavas só előállítása a) 3-ciklopropilkarboniloximetil-7/3-(tien-2-il)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-difenil-metilészter 8 g 3-hidroximetil-7|3-(tien-2-il)-acetamido-cef-3--ern-4-karbonsav-difenilmetilészter 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 6,7 ml vízmentes piridinnel készített oldatához keverés közben, 10 perc alatt, szobahőmérsékleten ciklopropán-karbonilklorid (6,7 g szabad savból és tionilkloridból szobahőmérsékleten, 90 perces reakcióval előállított termék) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd csaknem szárazra pároljuk, és a 5 maradékot 100 ml etilacetáttal hígítjuk. Az elegyet egymás után vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 n sósavoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázishoz csontszenet adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet 10 bepároljuk. A habszerű maradékot petrolétenel (fp.: 60-80 C°) eldörzsöljük. 7,8 g (87%) 3-ciklopropilkarboniloximetil-7/3-(tien-2-il)-acetamido-cef-3-em-4--karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. (a)rj = +28° (c = 0,83, dioxánban), X^n (EtOH): 235, 255 nm, 15 e=12800, 7700, í>max (CHBr 3 ): 1790 (pMaktám), 1728 cm"1 (észterek), T (DMSO-d 6): 0,8 (dublett, NH), 3,02 (CHPh2 ), 8,4 (multiple«, -CH), 9,0-9,2 (a ciklopropán-gyűrű CH2 csoportjai). 20 3. példa a)3-Metil-7|3-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 25 (szín-izomer) Sárga, szilárd anyag. Op.: 66 C° (bomlás), \max (EtOH): 255 nm (e= 16350), vmax . (CHBr3 ): 1785 (/3-laktám), 1720 (terc-butilészter), 1690, 1520 cm" 1 30 (CONH), T (CDC13 ): 3,&2 (dublett, J 8,0 Hz, NH), 2,3-2,7 (multiple«, Ph), 5,96 (szingulett, OCH3), 7,89 (szingulett, CH3 ), 8,48 (szingulett, terc-butil). A terméket az „A" módszerrel állítjuk elő. 35 b) A fenti vegyület védőcsoportját az „E" módszer szerint lehasítjuk. 67%-os hozammal krémszínű, szilárd szin-3-metil-7ß-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 145 C° (bomlás) (a)£>7 = +100° (c = 1,32, dioxánban), Xmax . 40 (foszfátpuffer, pH = 6): 258-259 nm, e= 18650, "max (Nujol): 1760(/3-laktám), 1702 (COOH), 1660, 1536 (CONH), T (DMSO-d6): 0,24 (dublett, J 8,0 Hz, NH), 2,3-2,6 (multiple«, Ph), 6,05 (szingulett, OCH3), 7,94 (szingulett, CH3). 4. példa a) A szín-3-acetoximetil-7/3-(2-benziloxiimino-2-50 - fe nil ace t amido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert az „A" módszerrel állítjuk elő. Op.: 123-125 C°, W. (EtOH): 259 nm, e = 20500, i>max . (CHBr 3 ): 1796 (ß-laktam), 1732 (acetát és észter), 1694, 1552 cm"1 (CONH). r (CDC1 3): 3,00 (dublett, J 55 9,0 Hz, NH), 2,38, 2,60 (multiple«, Ph), 2,60 (benzil-csoport aromás protonjai), 4,74 (szingulett, benzil-csoport metilén-protonjai), 7,04 (szingulett, acetát), 8,48 (szingulett, terc-butil). 60 b) A fenti vegyület védőcsoportját az „E" módszerrel hasítjuk le. 58%-os hozammal fehér, szilárd szín-3-acetoximetil-7|J-(2-benziloxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: 167 C° <bomlás), (a)£6 = +50,5° (c = 0,85, dioxán-65 ban), Xmax. (foszfátpuffer, pH = 6,0): 259 nm, 11
