172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
41 172017 42 szín-2-metoxiimino-naft-r-il-ecetsay, szín-2-terc-butoxiimino-naft-1 '-il-ecetsav, szín-2-benziloxiimino-naft-1 '-il-ecetsav, szín-2-metoxiimino-benzo(b)-tien-3'-il-ecetsav, szín-2-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-3'-il-ecetsav, szm-2-benzüoxiirnino-benzo(b)-tien-3'-il-ecetsav, szín-2-metoxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsav, szín-2-terc-butoxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsav, szín-2-benziloxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsav, szín-2-metoxiimino-(fur-2-il)-ecetsav, szín-2-terc-butoxiimino-(fur-2-il)-ecetsav, szín-2-benziloxiimino-(fur-2-il)-ecetsav, szín-2-furfuriloxiimino-(fur-2-il)-ecetsav és szín-2-etoxiimino-(fur-2-il)-ecetsav. 1. példa 3-Acetoximetil-7j3-(2-metoxiimino-2-feniläcetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 1,15 g diciklohexil-karbodümid és 1,83 g 3-acetoximetil-7ß-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butileszter 30 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatához 1 g szín-2-metoxiimino-fenilecetsav 15 ml vízmentes metilénkloriddal készített oldatát adjuk, és a kapott oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet 2 n sósavoldattal, vízzel, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,60 g narancsvörös habot kapunk. 0,21 g így kapott habot petroléterrel (fp.: 60-80 C°) eldörzsölünk. 0,15 g szilárd szín-3-acetoximetil-7/?-(2-metoxiimino-2- fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Xmax (EtOH): 258 nm, e= 17400, i> max (CHBr3 ): 1784 cm'1 (0-Iaktám), r (CDC1 3): 2,99 (dublett, J 9,0, NH), 2,2-2,7 (multiplett, Ph), 5,97 (szingulett, OCH3 ), 7,93 (szingulett, acetát), 8,48 (szingulett, terc.butil). A maradék 2,4 g habhoz 10 ml trifluorecetsavat adunk, az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten rázzuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot kb. 80 ml éterben oldjuk. Az oldatból állás közben 1,58 g (66%) fehér, szilárd szín-3-acetoximetil-70-(2-metoxiimino-2- fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav válik ki. (a)ß 3 = +55° (c = 1,02, dioxánban), Xmax. (pufferoldat, pH = 6): 258 nm, e = 19550, vmiix (Nujol): 1782 cm"1 (j3-laktám), r (DMSO-d 6 ): 0,21 (dublett, J 8,0 Hz, NH), 2,3-2,6 (multiplett, Ph), 6,08 (szingulett, OCH3 ), 7,98 (szingulett, acetát). 2. példa 3-Krotonoiloximetil-7/3-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) 1,0 g 70-amino-3-krotonoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter p-toluolszulfonsavas só 20 ml etilacetáttal készített oldatához nátriumhidrogénkarbonát-oldatot adunk, és az elegyet összerázzuk. Az etilacetátos fázist vízzel és vizes nátriumklond-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomá-5 son betöményítjük. A maradékot 10 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldathoz 0,324 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. A képződött oldathoz 0,281 g szín-2-metoxiimino-2-fenilecetsavat adunk. 1 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szűrletet csökkentett 10 nyomáson betöményítjük. A maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot 2 n sósavoldattal, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 1,0 g habszerű terméket 2 ml 15 anizolban oldjuk, és az oldathoz 8 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet 5 percig 20 C°-on tartjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, és a kapott oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal több részletben 20 extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, etilacetáttal mossuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson betöményítjük, és a 25 koncentrátumot keverés közben benzinnel elegyítjük. 0,467 g (67%) szín-3-krotonoiloximetil-70-(2-metoxiimino-2-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsav válik ki. («)D = +37,3° (c = 0,9, dimetilszulfoxidban), *max. (foszfátpuffer, pH = 6): 258 nm, e = 17800, 30 "max. (Nujol): 1787 (0-laktám), 1710 (COOH), 1680 és 1540 (CONH) és 1660 cm-1 (telítetlen észter), r (DMSO-d6 , 100 MHz): 0,19 (dublett, J 8 Hz), 3,03 ' (multiplett, CH=CH-CH3 ), 6,06 (szingulett, NOCH3 ), 6,28 és 6,50 [két dublett (kvartett-ág), J 35 18 Hz, C-2 CH2 ) és 8,12 (kettős dublett, J 7 és 1,5 Hz, CH=CH-CH3 ]. 40 3-11. példa Általános eljárás 70-(2-alkoxiimino-2--helyettesített acetamido)-3-(helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására 45 diciklohexil-karbodümid felhasználásával (i) A 4-karbonsavészter közbenső termékek előállítása 50 „A" módszer: 1 ekvivalens 7j3-amino-3-(helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butil- vagy -difenilmetil-észter és 1-1,2 ekvivalens diciklohexil-karbodümid vízmen-55 tes metilénkloriddal készített oldatához (segédoldószerként pl. dimetilformamidot vagy dioxánt alkalmazhatunk) 0-20C°-on 1 ekvivalens szín-2-alkoxiimino-helyettesített ecetsav vízmentes metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 45 perc -60 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet egymás után 2 n sósavoldattal, telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az észter-vegyületet olajos 65 vagy habszerű formában kapjuk. 21
