172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
5 172017 6 mal, rövidszénláncú alkil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot, továbbá rövidszénláncú alkoxikarhonil-csoportot, mono- vagy diaril-(rövidszén- 5 láncú)-alkoxikarbonil-csoportot, rövidszénláncú alkilkarbonil-csoportot, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy 5 vagy 6 szénatomszámú cikloalkil-csoportot és R8 hidrogénatomot, rövidszénláncú alkil-csoportot, helyettesítetlen vagy egy vagy több halogénatom- 10 mai, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoportot, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot, vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoportot jelent. 15 A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus származékainak előállítására is. A „nem-toxikus" megjelölésen olyan vegyületeket értünk, amelyek az alkalmazott dózisban a szervezet számára elviselhetők. 20 Az (I) általános képletű vegyületek sói közül (a) a szervetlen bázisokkal, így alkálifémekkel, pl. nátriummal és káliummal, alkáliföldfémekkel, pl. kalciummal, továbbá a szerves bázisokkal, így prokainnal, fenil-etil-benzilaminnal és dibenzil-etilén-diaminnal 25 képezett sókat, valamint (b) a savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsawal, salétromsavval, foszforsawal, p-toluol-szulfonsawal és metánszulfonsavval képezett addíciós sókat említjük meg. A sók továbbá pl. amino-, kvaterner amino- vagy szulfonsav- 30 -csoportokat tartalmazó polisztirol-gyantákkal vagy karboxil-csoportot tartalmazó gyantákkal, így poliakrilsav-gyantával képezett rezinátok is lehetnek. A gyanták adott esetben térhálós anyagok is lehetnek, így pl. a sóképzéshez a megfelelő csoportokat 35 tartalmazó sztirol-divinilbenzol kopolimereket is felhasználhatjuk. A sók továbbá nehézfémekkel, így vassal vagy rézzel képezett kelátok is lehetnek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek és nem-toxikus származékaik különféle Gram- 40 -pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben igen nagy antibakteriális hatást fejtenek ki. A vegyületek további előnyös sajátsága, hogy a különféle Gram-negatív mikroorganizmusok által termelt (3-laktamázokkal szemben rendkívül stabilak. 45 A ß-laktamazokkal szembeni stabilitás szempontjából az új vegyületeket a cefaloridinnel hasonlítottuk össze. Vizsgálataink során a cefaloridiii (3-laktamázokkal szemben mutatott stabilitását önkényesen l-nek tekintettük. 50 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előnyös sajátságaik következtében a humán- és állatgyógyászatban a kórokozó baktériumok által kiváltott fertőzések kezelésére alkalmazhatók. Az I általános képletben az Ra csoportok közül 55 példaként a következőket soroljuk fel: 1-16 szénatomos alkil-csoportok, előnyösen 1—8 szénatomos alkil-csoportok, így metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, oktil- vagy dodecil-csoport, 2—16 szénatomos, elő- 60 nyösen 2—8 szénatomos alkenil-csoportok, így vinil-, allil-, izopropenil- vagy dimetil-allil-csoport, 2—16 szénatomos, előnyösen 2-8 szénatomos alkinil-csoportok, így propinil-csoportok, pl. propargil-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-csoportok, így 65 ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexil-csoport, 4-7 szénatomos cikloalkenil csoportok, így ciklopentenil-, ciklohexenil-, ciklopentadienil- vagy ciklohexadienil-csoport, karbociklusos aril-csoportok, így fenil- vagy naftil-csoport, heterociklusos csoportok, előnyösen 5-vagy 6-tagú, legalább egy oxigén-, nitrogén- vagy kén-heteroatomot tartalmazó csoportok, így piridü-, pirimidii-, furil-, tienil-, tiazolil-, tiadiazolil-, diazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiatriazolil-, oxazolil-, oxadiazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil- vagy purinil-csoport, vagy karbociklusos vagy heterociklusos aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoportok, amelyek az alkil-láncban 1-4 szénatomot tartalmaznak, így benzil-, feniletil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, tienil-metil- (pl. tien-2-ü-metil-), furil-metil- (pl. furfuril-), piridil-metil- vagy pirrolil-metil-csoport. Az Ra -csoport helyettesítetlen lehet, vagy egy vagy több helyettesítőt hordozhat. Az Ra -csoport helyettesítői közül példaként az alábbiakat soroljuk fel: hidroxil-csoport, alkoxi-csoport, pl. metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi-csoport (az alkoxi-helyettesített Ra csoport pl. metoxi-metil- vagy 1-etoxi-etil-csoport lehet), ariloxi-csoport, pl. fenoxi-csoport, aralkoxi-csoport, pl. benziloxi-csoport, merkapto-csoport, alkiltio-csoport, pl. metiltio- vagy etiltio-csoport, ariltio-csoport, aralkil-tio-csoport, amino-csoport (az amino-helyettesített Ra -csoport pl. 2-amino-etil-csoport lehet), helyettesített amino-csoport, pl. metilamino-, etilamino- vagy dimetilamino-csoport, halogénatom, pl. klór- vagy brómatom (a halogén-helyettesített Ra -csoport pl. 2-bróm-etil-csoport lehet), nitro-csoport, azido-csoport, karboxil-csoport, észteresített karboxil-csoport, így rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport, pl. metoxikarbonilvagy etoxikarbonil-csoport, vagy benziloxikarbonil-csoport, formil-csoport, acil-csoport, pl. acetilr, propionil- vagy benzoil-csoport, aciloxi-csoport, pl. acetoxi-, propioniloxi- vagy pivaloiloxi-csoport, ciano-csoport, ftálimido-csoport, acilamido-csoport, pl. acetamido- vagy benzamido-csoport, alkoxikarbonil-amino-csoport, pl. metoxikarbonil-amino- vagy etoxikarbonil-amino-csoport, vagy aralkoxikarbonil-amino-csoport, pl. benziloxikarbonil-amino-csoport. Az I általános képletben R többek között a következő atomokat vagy csoportokat jelentheti: hidrogénatom, (i) Ru -csoport, ahol R u -karbociklusos vagy heterociklusos aril-, cikloalkil-, helyettesített aril-, helyettesített cikloalkil-, cikloalkadienil-csoportot vagy nem-aromás vagy mezionos csoportot jelent. Ru- például a következő csoportokat jelentheti: fenil-csoport, naftil-csoport, pl. naft-1-il-csoport, helyettesített fenilvagy naftil-csoport, ahol a helyettesítő pl. halogénatom, így klór- vagy brómatom, hidroxil-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, így metil-csoport, nitro-csoport, amino-csoport, rövidszénláncú alkil-amino-csoport, így metilamino-csoport, di-(rövidszénláncú)-alkil-amino-csoport, így dimetilamino-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, így acetil-csoport, rövidszénláncú alkanoilamido-csoport, rövidszénláncú alkoxi-csoport, így metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkiltio-csoport, így metiltio-csoport lehet, legalább egy kén-, nitrogén- és/vagy oxigén-heteroatomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos csoport, így tien-2-il-, tien-3-il-, furil- (pl. fur-2-il-), 3
