172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására

hidrogénkarbonát-oldat között megosztjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A 0,92 g olajos maradékot 20 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 7 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 3 órán át 5 visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyhez további 5 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az oldatot 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A vizes fázisra étert rétegezünk, pH = 1,5 10 értékre savanyítjuk, majd az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 760 mg (18%) halvány narancsvörös, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet benzol és ciklohexán elegyéből átkristályosítunk. 430 mg szín-terc-butoxiimino- 15 -benzo(b)-tien-2-il-ecetsavat kapunk. Op.: 108-109 C°, Xmax

(EtOH): 231, 253, 297 nm, e= 17000,7240,24500. 34. reakció Benzo(b)-tien-2-il-glioxilsav és benzo(b)-tien-3-il-glioxilsav 25 11,0 g 2- és 3-acetil-benzo(b)-tiofén-elegyet (kb. 1 :1 arányú izomerelegy) 80 ml piridinnel elegyítünk, és az elegyhez 60 C°-on, részletekben, erélyes keverés közben 9,92 g szeléndioxidot adunk. A reakcióelegyet 110 C°-ra melegítjük. Exoterm reakció indul be, 30 és az elegy 120 C°-ra melegedik. Az elegyet 45 percig 90 C°-on keverjük, majd lehűlni hagyjuk. Az elegyhez 80 ml vizet adunk, majd Kieselguhron szűrjük. A szűrletből lepároljuk a piridint, és a vizes maradékot ismét szűrjük. A szűrletre étert rétegezünk, és 40 ml 35 40%-os ortofoszforsavval pH = 2 értékre savanyítjuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 11,0 g (86%) narancsvörös, kristályos szilárd anyagot kapunk, amelyet 100 ml benzolból 40 átkristályosítunk. 2,3 g (18%) fényes, sárga, kristályos benzo(b)-tien-2-il-glioxilsavat kapunk. Op.: 175,9 C°, Xmax. (EtOH): 233, 247, Xinfl

308 nm, e= 11400, 7200, 14600, T (DMSO-d6

): 1,83 (C-4 és C-7 protonok), 1,42 (C-3 proton), 2,40 (C-5 és C-6 45 protonok). Az anyalúg bepárlásakor 8 g narancsvörös, olajos anyagot kapunk, amely állás közben kristályosodik. A nyers terméket 20 ml benzolból átkristályosítjuk. 1,6 g (12,5%) halványsárga, tűkristályos benzo(b)- 50 -tien-3-il-glioxilsavat kapunk. Op.: 92-93 C , T (DMSO-d6

): 0,83 (C-2 proton), 1,32 (C-4 proton), 1,79 (C-7 proton), 2,40 (C-5 és C-6 protonok), Vax (EtOH): 235, 310,5 nm, e = 11200 és 7400. 2-Alkoxiimino-aril-acetilkloridok 35. reakció 60 Szín-2-metoxiimino-fenil-acetilklorid 4,51 g szín-2-metoxiimino-fenil-ecetsav 20 ml vízmentes benzollal készített szuszpenziójáhöz keverés közben, részletekben 5,21 g foszforpentakloridot 65 40 adunk. Az oldathoz 0,3 ml tionilkloridot adunk, és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A benzolt lepároljuk, és a maradékot desztilláljuk. 3,08 g (62%) színtelen, olajos terméket kapunk, fp.: 74 C°/0,01 Hgmm. A termék a szín- és anti-izomerek kb. 1:1 arányú elegye. A reakciót 5,04 mmól savból kiindulva szobahőmérsékleten is végrehajtjuk, ekkor szintén izomerelegyhez jutunk. Az izomer savkloridokat preparatív rétegkromatográfiás úton választjuk el egymástól. Az adszorbenst háromszor eluáljuk, eluálószerként petrolétert (fp.: 60-80 C°) alkalmazunk. 1,43 g (24%) színtelen, olajos szín-2-metoxiimino-fenil-acetilkloridot kapunk. Egy másik kísérletben 10 g 2-metoxiimino-fenilecetsav-izomerelegyből (kb. 1 :1 arányú szín- és anti-izomerelegy) indulunk ki. A savkloridot a fenti módon állítjuk elő, majd a kapott izomerelegyet 120 g szilikagélen (Hopkins and Williams, MFC) kromatografáljuk, eluálószerként petrolétert (fp.: 60-80 C6) használunk. 4,32 g (39%) szín-2-metoxiimino-fená-acetilkloridot kapunk. Általános eljárás a 2-alkoxiimino-aril-ecetsavak savkloriddá alakítására izomerizáció nélkül 1 ekvivalens tiszta szín- vagy anti-2-alkoxiimino-arilecetsavat kb. 2-4 mí/mmól mennyiségű metanolban oldunk, az oldathoz 1 ekvivalens metanolos nátriummetoxid-oldatot adunk, és az elegyet 0-25 C°-on tartjuk. A reakcióelegy bepárlásakor a megfelelő nátriumsóhoz jutunk. A nátriumsót benzol jelenlétében végzett többszöri azeotrop desztillációval és/vagy foszforpentoxid fölött vákuumban száríthatjuk. 1 ekvivalens vízmentes nátriumsót néhány csepp vízmentes dimetilformamidot tartalmazó vízmentes benzolban (kb. 5 ml/mmól) szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1—2,5 ekvivalens frissen desztillált oxalükloridot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a benzolt lepároljuk. A kapott savkloridokat nem elemezzük, hanem acetonban vagy metilénkloridban oldjuk, és az oldatot közvetlenül felhasználjuk a megfelelő cefalosporin-vegyületek acilezéséhez. A fenti eljárással a következő savakat alakíthatjuk át a megfelelő savkloridokká: szín-2-etoxiimino-fenilecetsav, szín-2-terc-butoxiimino-fenilecetsav, szín-2-benziloxiimino-fenüecetsav, szín-2-ten-2'-iloxiimino-fenilecetsav, szín-2-metoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-etoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-benziloxiimino-(fur-2-il)-ecetsav, szín-2-n-butoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-terc-butoxiimino-(tien-2-il)-e cetsav, szín-2-(2-bróm-etoxi)-imino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-(2-terc-butoxikarbonilamino-etoxi)-imino--(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-benziloxiimirio-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-ten-2'-iloxiimino-(tien-2-il)-e cetsav, szín-2-( 1 -etoxi)-etoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, szín-2-(pirid-2-il-metil)-oxiimino-(tien-2-il)-ecetsav, 20