172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
33 172017 34 24. reakció 2-metoxiimino-pirid-3'-il-ecetsav (színes anti-izomerek) 5 3,02 g pirid-3-ü-glioxilsav, 2,59 g metoxilamin-hidroklorid és 50 ml etanol elegyét visszafolyatás közben forraljuk, és az elegyet etanolos nátriumetoxid-oldattal fenolftaleinre éppen meglúgosítjuk. Az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forral- 10 juk. Ezután az elegyhez további 0,5 g metoxilamin-hidrokloridot és etanolos nátriumetoxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet további 1 órán át forraljuk. Az elegyet Kieselguhron szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot kismennyiségű 15 etanolban oldjuk, és a kevés oldhatatlan anyagot Kieselguhron kiszűrjük. A szűrletet etilacetáttal hígítjuk. A kivált szilárd anyagot etilacetáttal alaposan mossuk, majd szárítjuk. 2,72 g (76%) 2-metoxiimino-pirid-3,-il-ecetsavat kapunk izomerelegy 20 formájában. Xmax. (pufferoldat, pH = 6): 250 nm, e = 6630, rmax (Nujol): 1610 (COCT) és 1038 cm" 1 (=C-0-), r (DMSO-d6 ): 1,21, 1,43, 2,02, 2,60 (multiplett, aromás protonok), 6,20 (s, OCH3 ). 25. reakció a) 2-(l -etoxí)-etoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészter (szín-izomer) 30 3,98 g szín-2-hidroxiirnino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészter, 2,5 ml etil-vinil-éter és 25 ml etilacetát elegyéhez keverés közben 2 csepp foszforoxikloridot adunk. Az elegyet 20 percig 50 C°-on tartjuk, majd az 35 etilacetátos oldatot telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. 5,7 g (100%) olajos szín-2-(l-etoxi)-etoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilésztert kapunk. Xmax . (EtOH): 289 nm, e = 11 700, r (CDC13 , 40 60MHz): 2,61 (multiplett, tienil H5), 2,82-2,97 (multiplett, tienil H3 és H 4 ), 4,64 (kvartett, J 5 Hz, -0-CH-), 6,06 (szingulett, -COOCH3 ), 6,24 I CH3 45 (kvartett, J 7 Hz, OCH2 ), 8,56 (dublett, J5Hz CH-CH3 ), 8,79 (triplett, J 7 Hz, OCH 2 CH 3 ). b) 2{ l-Etoxi)-etoxiimino-2-(tien-2-ü> ecetsav-nátriumsó (szín-izomer) 50 5,7 g szín-2-(l-etoxi)-etoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-metilészterhez 1 ekvivalens 1 n nátriumhidroxid-oldatot és homogén elegy képződéséhez szükséges mennyiségű metanolt adunk. Az elegyet 4 órán át 5 $ 50 C°-on tartjuk, majd a metanolt lepároljuk, és a maradékot benzol-metanol eleggyel azeotrop desztillációnak vetjük alá. 4,6 g (78,5%) fehér, szilárd szín-2-(l-etox i)-etoxiimino-2-(tien-2-il)-ecetsav-nátriumsót kapunk. Xmax . (pufferoldat, pH = 6): 60 287,5 nm (e = 10650), r'(D2 0): 2,42 (multiple«, tienil Hs), 2,68-2,84 (multiplett, tienil H 3 és H 4 ), 4,63 (kvartett, J 5 Hz, -CH/CH3 /-), 6,21 (kvartett, J 7 Hz, -CH2 -CH 3 ), 8757 (dublett, J 5 Hz, -CH/CH3 /-j, 8,82 (triplett, J 7 Hz, -CH2 ~CH 3 ). 65 26. reakció Szín-ten-2-iloxiimino-(tien-2-il)-ecetsav 110 ml etanol és 20 ml víz elegyében 7,37 g ten-2-iloxamin-hidrokloridot és 6,24 g tien-2-il-glioxilsavat oldunk. Az oldat pH-ját 5,0-re állítjuk, és a kapott oldatot 22 órán át keverjük. Az etanolt lepároljuk, a vizes maradékot semlegesítjük, éterrel kétszer mossuk, majd pH = 1,5-re savanyítjuk. A savas elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. 9,2 g (86%) sárga, olajos maradékot kapunk, amely állás közben kristályosodik. A szilárd anyag vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján izomerek elegye. A szilárd anyagot ciklohexánból többször átkristályosítottuk, az izomereket azonban nem sikerült szétválasztanunk. Az izomer savelegyet (5,0 g) diazometánnal reagáltatjuk. Halványsárga, olajos termék alakjában izomer metilészter-elegyet kapunk. 2,14 g izomer metilészter-elegy 50 ml metanollal készített olatához 7,6 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 0,5 órán át keverjük, majd az oldatot semlegesítjük. A metanolt lepároljuk, és a vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A kapott 1,0 g olajos maradékot 25 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 5 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és a kapott elegyet 18 órán át keverjük. A metanolt lepároljuk, a vizes maradékot etilacetáttal mossuk, majd a vizes fázist pH = 1,7-re savanyítjuk, és a savas oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 730 mg szilárd maradékot kapunk, amelyet ciklohexánból kétszer átkristályosítunk. 369 mg szín-ten-2-iloxiimino-(tien-2-il)-ecetsavat kapunk. Op.: 101-102 C°, Xmax . (EtOH): 239, 289,5 nm, e = 11700, 12300, r (DMSO-d6 ): 4,67 (s, CH2 ). 27. reakció t Szín-2-benziloxiimino-benzo(b)-tien-3'-ilecetsav 70 ml etanol és 30 ml víz elegyében 2,27 g benzo(b)-tien-3-il-glioxilsavat és 1,915 g benziloxiamin-hidrokloridot oldunk. Az oldatot 40 vegyes %-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 4,5-re lúgosítjuk, és ezen a pH-értéken 2 órán át keverjük. Az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd pH = 9 értékre lúgosítjuk, és éterrel mossuk. A vizes fázisra etilacetátot rétegezünk, a vizes oldatot megsavanyítjuk, majd a szerves fázist vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, végül szárítjuk. A kapott oldatot bepároljuk. 3,4 g (99%) kristályos szilárd anyagot kapunk, amely szín- és anti-izomerek elegye. A nyers sav éteres oldatát 0-5C°-on fölöslegben vett éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk. A reagens fölöslegét ecetsavval elbontjuk, és az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. 3,34 g (93%) halványbarna, olajos maradékot kapunk. A nyers terméket 100 ml metanolban oldjuk, az 17
