172017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(alfa-éterezett oximino)-acilamido-cef-3-ém-4-karbonsavak előállítására
35 172017 36 oldathoz 10 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. A hidrolízis menetét szilíciumdioxid-vékonyrétegen végzett kromatografálással követjük. Az elegyhez a hidrolízis leállítása céljából 5 ml 2 n sósavoldatot adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, és az anti-2-benziloxiimino-benzo(b)-tien-3'-ü-ecetsavat nátriumhidrogénkarbonát-oldattal végzett mosással eltávolítjuk. Az etilacetátos oldatot ezután vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 1,99 g (56%) halvány narancsvörös olajat 90ml metanolban oldjuk, az oldathoz 10ml ín nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 7 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez ekkor további 5 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet a hidrolízis teljessé tétele érdekében 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk, és a maradékot etüacetát és víz elegyében oldjuk. Az elegy pH-ját 1,5-re állítjuk, majd az etilacetátos fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,82 g (50%) sárga, kristályos maradékot kapunk, amelyet benzol és ciklohexán elegyéből átkristályosítunk. 1,29 g (36%) halvány narancsvörös, kristályos szín-2-benziloxiimino-benzo(b)-tien-3'-il-ecetsavat kapunk. Op.: 120,5-121 C°, \max (EtOH): 2,32, 2,85,5 296,5, 306,5 nm, e = 22500', 11800, 11500, 10400, T (DMSO-d6 ): 1,90, 1,97, 2,3-2,7 (aromás protonok), 4,64 (CH2 , szingulett). 28. reakció Szín-2-benziloxiimino-benzo(b)-tien-2'-il- -ecetsav 3,092 benzo(b)-tien-2-il-glioxilsav, 2,72 g benziloxiamin-hidroklorid 170 ml etanol és 70 ml víz elegyét 40%-os nátriumhidroxid-oldattal pH = 4,5-re lúgosítjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten, pH = 4,5 értéken 6 órán át keverjük. Az oldathoz 500 mg benziloxiamin-hidrokloridot adunk, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldatot pH = 8-ra lúgosítjuk, majd éterrel mossuk. A vizes fázisra étert rétegezünk, és pH = 1,5 értékre savanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 4,28 g (91%) krémszínű, szilárd izomerelegyet kapunk. A nyers izomerelegy éteres oldatát 0—5 C°-on fölöslegben vett éteres diazometán-oldattal reagáltatjuk. A reagens fölöslegét ecetsavval elbontjuk, majd az éteres oldatot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott 4,45 g (91%) olajos terméket 140 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 14 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 2,25 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 7 ml 2 n sósavoldatot adunk, és az alkoholt lepároljuk. A vizes maradékot nátriumhidrogénkarbonát-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,16 g (44%) olajos maradékot kapunk, amelyet 70 ml metanolban oldunk, az oldathoz 7 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A metanolt lepároljuk, és a maradékot víz és kismennyiségű éter között megosztjuk. A vizes fázisra étert rétegezünk, és pH =1,5 értékre savanyítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,97 g (42%) halvány krémszínű szilárd anyagot 5 kapunk, amelyet benzol és ciklohexán elegyéből kristályosítunk. 1,61 g (35%) fehér, kristályos szín-2--benziloxiimino-benzo(b)-tien-2'-il-ecetsaavat k apunk. Op.: 141-143 C° (bomlás), Xraax (EtOH): 230,5^ 253, 297,5 nm, e,= 16400, 7400, 24100, r !0 (DMSO-d6 ): 2,00, 2,36, 2,55 (aromás protonok), 4,71 (CH2 , szingulett). 29. reakció 15 a) (2-terc-Butoxikarboxamido)-etoxiimino-tien-2-il-ecetsav (szín-izomer) 1,035 g szín-hidroxiimino-tien-2-il-ecetsav-metüészter-nátriumsó 30 ml 2:1 térfogatarányú benzol-di-20 metilformamid eleggyel készített oldatához 1,12 g N-karbo-terc-butoxi-2-bróm-etilamint adunk, és az elegyet 16 órán át keverjük. Az elegyhez 50 ml etilacetátot adunk, az elegyet vízzel többször mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. 1,21 g (75%) szín-(2-25 -terc-butoxikarboxamido)-etoxiimino-tien-2-il-ecetsav-metilésztert kapunk, r (CDC13 ): 2,62, 2,86, 2,99 (tienil-protonok), 5,10 (NH), 6,06 (s, CH3 ), 8,58 (s, C/CH3/3). 1,1 g nyers észter 20 ml metanollal készített 30 oldatához 3,4 ml 2 n nátriumhidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 16 órán át állni hagyjuk. A metanolt lepároljuk, a vizes maradékot éterrel mossuk, pH = 2,0 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot vízzel és telített vizes nátrium-35 klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. 951 mg (90%) (2-terc-butoxikarboxamido)-etoxiimino-tien-2--il-ecetsavat (szín-izomer) kapunk. Op.: 112,8-114,4 C°, Xmax (EtOH): 290,5 nm, 40 e = 11600, r (DMSO-d 6 ): 2,19, 2,6-2,9 (tienil-protonok), 3,14 (NH), 8,52 (s, C/CH3 / 3 ). A fenti reakcióban felhasznált alkilezőszert a következőképpen állítjuk elő: 45 b) N-Karbo-terc-butoxi-2-bróm-etilamin 20,5 g 2-bróm-etilamin-hidrobromid 100 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójába keverés közben 15,81 g terc-butil-azidoformiát és 30 ml trietilamin 50 elegyét csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet kis térfogatra bepároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. A 92-94 C /0,9 Hgmm 55 forráspontú frakciót összegyűjtjük. 1,756 g N-karbo-terc-butoxi'2-bróm-etilamint kapunk. 30. reakció 60 Pirid-2-il-metoxiimino-(tien-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 1,035 g szín-hidroxiimino-tien-2-il-ecetsav-metilészter 30 ml 2:1 térfogatarányú benzol-dimetilform-65 amid eleggyel készített oldatához 2,8 ml 25%-os 18
