172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
13 172016 14 metil-anilint csepegtetünk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 3440 mg N-tercier butoxikarbonil-2-(3-metil-aminofenil)-D-glicin, 1010 mg trietilamin és 4 csepp N,N-dimetil-benzilamin 50 ml metilénkloriddal képezett elegyét 5 csepegtetjük be és az elegyet száraz jeges-acetonos hűtés közben keverjük. 1085 mg klórhangyasavetilészter és 25 ml vízmentes metilénklorid oldatát csepegtetjük be 10 perc alatt -25 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten. Az elegyet ezen a hőmér- lfl sékleten 15 percen át keverjük. Az elegyhez egy részletben 15C°-on hozzáadjuk az előzőek szerint elkészített, -15C°-ra hűtött elegyet. A kapott elegyet 4 órán át -25 C° és - 30 C° közötti hőmérsékleten keverjük, vízzel, 3%-os sósavval, majd , vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, 3%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk és szárítjuk. A metilénkloridot vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk. Az oldathoz étert adunk és a kiváló kris- ,, tályokat szűrjük. 4195 mg 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-metil-3--cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 204 205 C° (bomlás). A fentiek szerint előállított 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenü)-glicinarnido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 17 ml dimetilformamidban oldjuk. Az oldathoz jéghűtés és keverés közben 5,0 ml ecetsavat és 3985 mg cinkport adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyag leszűrése után a szűrletet 3 ml dimetilformamíddal mossuk, a mosóvizeket és az előzőekben kapott szűrletet egyesítjük és jéghűtés közben 100 ml 5%-os sósavba öntjük. 50 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 3 x 50 ml etilacetáttal extiahíljuk. Az extraktot vízzel mossuk és 3 x 50 ml 5'/-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget sósavval megsavanyítjuk. A vizes fázist etilacetáttal visszaextraháljuk, az extraktot vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 10 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd étert adunk hozzá. 2687 mg kristályos 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezil- ;' aminofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.. 187-189 C° (bomlás). 10. példa ú; 26,8 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter-hidroklorid és 500 ml vízmentes metilénklorid szuszpenziójához előbb 7 g trietilamin és 25 ml vízmentes metilénklorid oldatát, majd ; ' 2,14 g 2,6-lutidinnek 25 ml metilénkloriddal képezett oldatát adjuk jéghűtés közben. Ezután részletekben 26,0 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofeníl)-D-glicint és 15 g diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá és a re akcióé legyet jéghűtés köz- <-<'• ben 1,5 órán át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 100 ml jéggel hűtött, 5%-os sósavval négyszer, vízzel egyszer, 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor és telített vizes nátriurnklorid-oldattal egy- 65 szer mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen lemezek alakjában 31,3 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilarninofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 189-191 C° (bomlás). 12,01 g, a fentiek szerint előállított 7-[D-tercier b uto xikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 40 ml dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben egymás után 15 ml jégecetet és 12 g cinkport adunk és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakció lejátszódása után az oldhatatlan terméket szűrjük és etilacetáttal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat jéghűtés közben 300 ml 3%-os sósavba öntjük. Az elegyet 3x150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot vízzel mossuk, majd 3 x 150 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes oldatot etilacetáttal mossuk és 10%-os sósavval pH - 2-re savanyítjuk. A kiváló terméket 3 x 150 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kiváló kristályokat etilacetáttal és éterrel mossuk. 8,38 g 7-[D N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-metil- 3-ceférn-4-karbonsavat kapunk. Op.: 188 189 C° (bomlás). LR. cNu)ol (cm"'): 3330, 3290, 3240, 1769, 1720, 1690, 1668, 1524, 1308, 1220, 1146, 912, 890, 772 N.M.R. 5 DMSO d6 (ppm). 1,40 (9H,s), 2,00 (3H,s), 2,99 (3H, s), 3,37 (2H, széles s), 4,96 (lH,d,J = 4,4 Hz), 5,30 (1H, széles d, J = 8Hz), 5,63 (lH,d,d,J = 4Hz, 7 Hz), 6,90 ~ 7,50 (4H, m) 8,28 g, fentiek szerint előállított 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilamino)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat jéghűtés közben 140 ml hangyasavhoz adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A hangyasavat 35 C°-on vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 30 ml 5%-os sósavban oldjuk. Az oldatot 20 ml etilacetáttal mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal 3-ra állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 6,18 g 7-[D-(3-mezilaminofenii)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 199-199,5 C° (bomlás). (Ö)D2 = + 131°(0,1 B HCl, C=l)
