172016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (7-helyettesített)- fenil-glicinamido-3-helyettesített-3- cefém-4- karbonsav-származékok előállítására
15 172016 16 *8ux 6,4 foszfát-puffer 263,5 m/u, E= 172 *E3 6,4 foszfát-puffer 228 m, E = 299 N.M.R. S D2 C + DC1 (ppm): 2,08 (3H,s), 3,19 (3H,s), 3,21,3,44(2H,ABq,J=18Hz), 5,04(lH,d,J = 5Hz), 5,37 (lH,s), 5,67 (lH,d,J = 5 Hz), 7,47,67 (4H, m) I.R. yNujol (cm _I ): 3610, 3510, 3330, 1750, 1700, 1600, 1526, 1380, 1366, 1328 11. példa 1,32 g klórhangyasavetilészter és 20 ml vízmentes metilénklorid oldatát -10C°-ra hűtjük. Az oldathoz 10 perc alatt 4,4 g N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamidofenü)-D-glicin, 1,22 g trietilamin, 20 ml metilénklorid és 2 csepp N-N-dimetil-benzilamin oldatát csepegtetjük és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 3,82 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert, 0,9 g trietilamint és 0,21 g N,0-bisz-(trimetilszilil)-acetamidot 40 ml vízmentes metilénkloridban oldunk. Az oldatot 10 perc alatt — 15C°-on a fentiek szerint előállított elegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük, 2%-os sósavval kétszer, majd telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kevés etanollal eldörzsöljük. Színtelen kristályok alakjában 4,2 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamidofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilésztert kapunk. Op.: 117C°. I.R. ^"^'(cnT1 ): 3400, 3230, 1762, 1735, 1690 NMR. 5 CDC13 (ppm): l,28(3H,t,J = 7Hz), 1,38 (9H, s), 2,16 (3H, s), 2,75 ~ 3,50 (4H, m), 4,82, 4,95 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,95(1 H,d,J = 5 Hz), 5,24 (lH,d,J = 6Hz), 5,81(lH,d,d, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 7,25 (4H, s). A fentiek szerint előállított 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamidofenü)-glicinamido]-3--metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert 15 ml vízmentes dimetilformamid és 45 ml ecetsav elegyében oldjuk. Az oldathoz jéghűtés közben 3,6 g cinkport adunk és az elegyet 2 órán át keverjük. A cinkpor leszűrése után a szűrletet 40 ml 2%-os sósav és 40 ml etilacetát elegyébe öntjük és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes réteget 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget és az extraktot egyesítjük, 20 ml 2%-os sósavval, majd 20 ml vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot diizopropiléterrel mossuk. Olajos anyag alakjában 3,2 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamido-5 fenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. I.R. Xfilmícm"1 ): 3300, 1765, 1700 10 N.M.R. 5 CD3OD (ppm): 1,22 (3H,t,J = 7,5 Hz), 2,09 (3H, s), 2,75 ~ 3,75 (4H, m), 4,96 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,26 (1H, s), 15 5,67 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,25 (4H, s). 3,1 g fentiek szerint előállított 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-etánszulfonamidofenil)-glicinami-20 do]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav és 15 ml hangyasav oldatát 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és szűrjük. A kapott porszerű anyagot 20 ml 10%-os vizes acetonitrilhez adjuk, a 25 kiváló kristályokat szűrjük. Fehér kristályok alakjában 1,7 g 7-[D-2-(3-etánszulfonamidofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 179-182 C° (bomlás). 30 / üJ OI (cm-'): 1770, 1695, 1600 N.M.R. 6 D2 0+NaHC0 3 (ppm): 1,29 (3H,t,J = 7,5 Hz), 1,90 35 (3H, s), 2,75 ~ 3,67 (4H, m), 4,96 (lH,d,J = 4,5 Hz), 5,25 (lH,s),5,59(lH,d,J = 4,5Hz), 7,34 (4H, s). 12. példa 1,0 g 7-[D-N-tercier butoxikarbonil-2-(3-mezilaminofenil)-glicinamido]-3-metil-3-ceférn-4- karbon-45 sav-2,2,2-triklóretilésztert 20 ml, jéggel hűtött hangyasavhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A hangyasavat vákuumban eltávolítjuk és az olajos maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH-ját jéghűtés közben vizes nátriumhidro-50 génkarbonát-oldattal 8-9 értékre állítjuk be. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. 0,78 g 7-[D-2-(3-- me zilaminofenil)-glicinamido]-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk. Op.: 55 107-110 C° (bomlás). I.R. ^Nujol (cm -i ): 3350, 1785, 1740, 1685. 13. példa 5,9 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2--triklóretilészter-hidroklorid és 100 ml metilénklorid 65 szuszpenziójához 1,55 g trietilamin és 10 ml meti-8
