172005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetraciklin-hidroklorid előállítására
3 172005 4 lényegesen tisztább lesz, mint vibráció-besugárzás nélkül történő kristályosítás esetén, ugyanakkor a kristályos termék hozama is jelentősen megnövekszik. A nagyfrekvenciájú vibrációs behatás közben történő kristályosítást célszerűen oly módon folytatjuk le, hogy a tetraciklint és az említett feleslegben levő sósavat tartalmazó, ismert módon elkészített koncentrátumot 35-60 C° hőmérsékleten egy olyan kristályosító-kádba vezetjük, amely másodpercenként 10 000-400 000 rezgésszámú, 0,5—10,5 watt/cm2 térerősségű ultrahang-sugárzás kibocsátására alkalmas besugárzókészülékkel van felszerelve. Ilyen körülmények között, a nagyfrekvenciájú vibráció hatására 3 perc múlva az egész oldatban megindul a spontán kristályosodás. Apró mikronizált kristályok képződnek, ami igen előnyös a kenőcsök, szirupok és egyéb gyógyszeralakok előállítása szempontjából. A kristályosodási folyamat során nem képződnek konglomerátumok, a termék a nagyfrekvenciás vibráció alkalmazása nélkül kristályosított termékkel ellentétben homogén világossárga színt mutat. A kristályosítás után visszamaradó anyalúg aktivitásának csökkenése az alkalmazott besugárzás időtartamával arányos, a végső visszamaradó aktivitás-értékek általában 2000—4000 egység/ml-rel kisebbek mint a besugárzás nélküli kristályosítással lefolytatott kontroll-kísérlet esetében. Ha a kristályosítás folyamán a hőmérsékletet 60 C° fölé emeljük, a besugárzás szükséges időtartama ezzel megrövidíthető, ilyen magasabb hőmérsékleten azonban már hátrányosan befolyásolhatják a végtermék minőségét és színét. A kísérletileg legmegfelelőbbnek bizonyult hőmérséklet-tartomány 35-60 C°. 8—12 perccel a besugárzást követően, ami a teljes kristályosodáshoz teljesen elég, a kapott kristály-szuszpenziót leengedjük és a kivált tetraciklin-hidroklorid kristályokat az anyalúgtól szűréssel elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás az ismert módon, nagyfrekvenciájú vibrációval történő besugárzás nélkül lefolytatott tetraciklin-hidroklorid-előállítási eljáráshoz képest a következő előnyöket mutatja: a tetraciklin-hidroklorid kikristályosodásának időtartama igen nagy mértékben csökken, a kristályosításhoz szükséges idő legfeljebb egy tizede vagy még ennél is kisebb töredéke a nagyfrekvenciájú vibrációval történő besugárzás nélkül végbemenő kristályosodásának, a kapott kristályos tetraciklin-hidroiclorid mikronizált szerkezetű, a kristályok nem tartalmaznak anyalúg- illetőleg sav-zárványokat, nem képeznek .konglomerátumokat, a kapott kristályos termék antibiotikus aktivitása számottevően nagyobb és megközelíti az elméleti értéket, a kristályos termék tiszta, stabil világossárga színű, szagtalan, toxikussága lényegesen kisebb a nagyfrekvenciájú vibrációval történő besugárzás nélkül előállított és kristályosított termékénél. A találmány szerinti eljárással előállított kristályos tetraciklin-hidroklorid az epimer alakok mennyiségi aránya, a hisztamintartalom és egyéb minőségi jellemzők szempontjából minden tekintetben megfelel mind az angol, minda szovjet és a nemzetközi gyógyszerkönyvek előírásainak és így a találmány szerinti eljárással előállított tetraciklin-hidrokloriddal az eddiginél tisztább, jobb minőségű gyógyszer-5 készítmények előállítása válik lehetségessé anélkül, hogy a hatóanyagot előzőleg további tisztítási műveleteknek kellene alávetni. Az említett műszaki előnyök főként abból származnak, hogy a nagyfrekvenciájú vibrációval 10 történő besugárzás kedvezőbb fizikai feltételeket teremt a kristályosodási folyamat számára, csökkenti a tetraciklin és a tömény sósav közötti érintkezés agresszivitását és lehetővé teszi a sóképzési folyamat alacsonyabb (35-40 C°) hőmérsékle-15 ten történő lefolytatását. Ennek következtében csökken az eljárás folyamán az epimer-, epi-anhidro- és anhidro-alakok képződése, a kapott termék általában alacsonyabb extinció-értékeket és nagyobb aktivitást mutat, emellett a hozam is 20 megnövekszik. A találmány szerinti eljárás felsorolt előnyeinek, illetőleg a találmány által elérhető műszaki haladásnak a szemléltetésére az alábbi táblázatban fog-25 laljuk össze a találmány szerinti tetraciklin-hidroklorid-előállítási eljárás különféle szerves oldószerekben történő kivitelezése során kapott eredményeinket, összehasonlítva az egyébként azonos körülmények között, de ultrahang-besugárzás nél-30 kül, ismert módon lefolytatott eljárás eredményeivel. A táblázatban a kapott kristályos tetraciklin-hidroklorid g-ban kifejezett hozamát, aktivitását, az összaktivitás %-ában kifejezett hozamot, a kapott termék toxikusságát [LD50 mg/kg-ban] és 35 extinció-értékét adtuk meg, mindegyik rovatban az első oszlop az ultrahang-besugárzás nélkül előállított termékre, a második oszlop a találmány szerinti eljárással előállított termékre vonatkozik. A táblázat adataiból látható, hogy az említett para-40 méterek a legtöbb szerves oldószeres közeg esetében egyértelműen kedvezőbbek a találmány szerinti eljárással előállított termék esetében, amihez még ez utóbbi terméknek a táblázatban összefoglalt mennyiségi paraméterek által ki nem fejezett 45 lényegesen kedvezőbb gyakorlati minőségi jellemzői, a kedvezőbb szín, szag és kristályszerkezet is járulnak. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli 50 módjait az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 55 30 g tetraciklin-bázist, amelynek aktivitása 900 egység/mg, 140 ml butanol, 10 ml etanol és 7,3 ml tömény sósav elegyében oldunk. Szűrés után az oldatot 37 C° hőmérsékletre melegítjük és 8 percig besugározzuk 22 000 Hz frekvenciájú nagy-60 frekvenciás vibrációval. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, butanollal mossuk és vákuumban, 55 C° hőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon 24,55 g tetraciklin-hidrokloridot (az elméleti hozam 80,5%-a) kapunk, amelynek aktivitása 985 egy-65 ség/mg. 2
